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【置顶】简单易懂，一文了解CAR-T细胞免疫疗法
简单易懂，一文了解CAR-T细胞免疫疗法
上周国家食品药品监督管理局授出了南京传奇CAR-T细胞治疗临床试验的批件。这也是国内首个CAR-T细胞治疗临床试验。这种疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
既然这个技术这么牛叉，是不是能应用到更多癌症病种的治疗上，是不是效果会很好？听过小编下面这段轻松的科普之后，估计你自己就能找到答案。
什么是CAR-T疗法？
角色介绍
公安系统：人体免疫系统
警察：白细胞
抗癌特警：T细胞
犯罪分子：癌细胞
故事背景
在人体这个复杂的城市中， 有很多犯罪分子隐藏这片繁华的夜色中，而忠诚的特警会每天24小时不辞辛苦的巡查这座城市，如果发现可疑分子，就会询查核实证件，一旦确认是犯罪分子，就会立即就地正法绝不留情。
图片来源于网络但现实情况是犯罪分子非常狡猾，会使用各种迷惑手段躲过特警的盘查，从而遥法外，并借机“胡作非为”疯狂扩展地盘。
为了解决这个问题，人类给特警开发了新装备“谎言识别抢”与“钢铁侠战衣”，那这两样新武器有什么特点呢？
图片来源于网络谎言识别枪——PD-1/PD-L1抗体
图片来源于网络癌细胞通过PD-1/PD-L1通路制造假信号“欺骗”T细胞，就好像是犯罪分子编造了假身份，欺骗了特警逃过巡查。现在有了“谎言识别枪”，犯罪分子的手段一下子就被识破了，特警遇到撒谎的犯罪分子，马上就给拿下了。
图片来源于网络大家常听说的OPDIVO（纳武单抗）和Keytruda（帕姆单抗）以及Tecentriq（阿特朱单抗）都属于PD-1/PD-L1抗体。
钢铁侠战衣——CAR-T细胞治疗
作为"犯罪分子”的癌细胞有很多特征可以用以识别（不同病种会呈现不同特征），为了识别那些逃过巡查的犯罪分子，人类又花了大力气制造了更加牛叉的高科技武器“钢铁侠战衣”，不但能借助战衣的人脸识别系统高效识别癌细胞，还能依靠战衣的强大火力猛烈攻击癌细胞，很短时间内就把犯罪分子集团一锅端了。
图片来源于网络CAR-T细胞消灭癌细胞
这就相当于通过生物工程技术，给人体T细胞安装了一些能够特异性识别癌细胞表面抗原的识别系统CAR（嵌合抗原受体），T细胞就能通过这个识别系统查找并杀死癌细胞。
图片来源于网络然后把这种经过修饰改造的T细胞重新输回到患者体内，一旦识别发生，T细胞可以被快速激活以达到清除癌细胞的目的。
图片来源于网络
CAR-T细胞治疗成功案例
艾米丽-怀特黑德（Emily Whitehead）是采用CAR-T治疗最出名的人，这个5岁就急性淋巴细胞白血病的小朋友在化疗无效医生束手无策的情况下，在六岁时接受了CAR-T治疗，康复后至今没有复发。
图片来源于网络在最早接受CAR-T治疗的一批人中，有30位白血病病人，他们不是普通的白血病病人，他们已经历了各种可能的治疗方法，包括化疗，靶向治疗，其中15位甚至进行了骨髓移植，但是不幸的都失败了。经过CAR-T治疗的结果很好，27位病人的癌细胞治疗后完全消失！20位病人在半年以后复查，仍然没有发现任何癌细胞！
CAR-T国内临床情况
图片来源于网络早前，在美国临床肿瘤学会（ASCO）的年会上西安交通大学二附院与南京传奇生物联合开展了一项35名晚期复发或难治性的多发性骨髓瘤治疗的临床实验，所有患者都对CAR-T治疗有反应，客观响应率达到惊人的100%。让人振奋的是，有19名患者中位随访时间为6个月，其中18名患者病情完全缓解，1名患者部分缓解，CAR-T治疗有效率也是100%。
CAR-T细胞治疗技术优势
治疗更精准，CAR-T 细胞就是装备了高科技装备“钢铁侠战衣”的特警，有先进的识别系统，所以能够更精准的识别癌细胞。
多靶向更精准，CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原。就像配备了人脸识别系统与声音识别识别，系统出现识别错误的可能性大大降低。
杀瘤效果更持久，新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。这就像是一经验丰富的特警，能够依靠装备储存的丰富大数据信息对比各种特征识别犯罪分子。
CAR-T细胞治疗适应症
但是对于那些躲在隐蔽建筑物中及高科技金融领域的犯罪分子，因为其犯罪环境隐蔽性好以及技术门槛高，即使配备了高科技武器“钢铁侠战衣”也没办法轻易识别这类犯罪分子，因此暂时还没更好的办法打击这类犯罪。
图片来源于网络这就像现在CAR-T细胞疗法面对的现状一样，对于血液性肿瘤有显著的效果，因为很多血液性肿瘤的靶点都是（CD19,CDCD30、CD33），容易识别，利于改造过的T细胞识别。但是对于实体肿瘤却没有那么好的效果了，因为靶点(Her-2、EGFR、VEGGR-2)同时也在人体脏器（心肝脾肺肾）表达，同时由于实体瘤的微环境复杂也不利于T细胞识别。
CAT-T能治愈癌症么？
由于CAR-T国外上临床也才几年左右时间，它是不是能有更好的治疗癌症效果，现在下结论还为时太早。当然现阶段CAR-T也存在一些缺点，病人在接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险：细胞因子风暴。由于CAR-T杀癌细胞的效果很好且很快，于是瞬间在局部产生超大量的细胞因子，会引起严重的免疫反应。
CAT-T技术展望
图片来源于网络但是随着越来越多医药企业开展对CAR-T的研究，越来越多CAR-T实体瘤治疗方法的开展?；嵊懈喟┫赴械慊岜环⑾?，CAR-T细胞治疗的适用病种也会不断地扩大，所有我们有理由相信CAR-T细胞治疗能够带来更多的利好消息。
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癌症最偏爱这10个字！原来我们是这样把“癌细胞”养大的
癌症最偏爱这10个字！原来我们是这样把“癌细胞”养大的
癌症总是让人闻风丧胆！它是公认的三大杀手之一！一旦发展到晚期，总是难以治愈。有什么有效的预防方式呢？
一份刊登在在美国《Nature Communications》杂志上的科学报告显示：调整饮食可降低患癌风险！癌症多半都是吃出来的！我们做了一下总结，发现癌症的发生、治愈都与下面10个字有关，你一定要注意了~
糖
超过25克很危险
瑞典科学家曾对8万人进行了长达9年的跟踪调查，发现过多摄入糖、甜饮料、果酱等食物会增加患胰腺癌的风险。
吃糖会导致胰岛素大量分泌，使胰岛功能受损，成为诱发胰腺癌的潜在因素之一。
而美国 MD 安德森癌症中心的研究人员今年年初发现，典型西方饮食中，大量糖的摄入可增加患乳腺癌以及癌症向肺部转移的风险。
世界卫生组织建议，每天糖的摄入量应控制在50克以内，最好不超过25克。
烫
食管癌、贲门癌
65度是癌症温度
中国人尤其吃饭讲究“趁热”，但是国际癌症研究机构发布的一项新研究显示，饮品温度在65℃以上饮品（如咖啡、茶等）可能会引发食管癌。
流行病学研究发现，爱喝功夫茶、生滚粥的潮汕人，爱喝大碗烫粥的太行山区居民，常饮滚烫奶茶的新疆哈萨克人，都是食管癌、胃贲门癌的高发人群。
这是因为，过热的食物会损伤食道黏膜，长期吃过烫的食物，黏膜反复受到慢性损伤，就可能引发慢性炎症，进而增大癌变的可能性。
懒
亚硝酸盐致癌
快餐吃1次，伤1次
不少人懒得做饭，喜欢吃火腿、香肠等加工食品，还有的人习惯在外就餐，这样做很容易导致油盐摄入超标， 带来致癌风险。
把上顿饭菜热热、凑合吃掉是很多人的生活常态，但剩菜常有含致癌物亚硝酸盐的风险。
建议吃饭要按时、定量，吃新鲜的食物，尽量不吃剩饭剩菜。除此之外，懒得运动也会增加癌症风险。
腌
增加下腹部患癌
腌制食物不要多吃
美国癌症研究所与世界癌症研究基金会联合发表的报告显示：食用培根等加工肉制品会提高下腹部癌变（如结直肠癌）的风险。而每天食用50克加工肉制品，将会提高 18%的患下腹部癌症的风险。这些加工肉大都采用腌渍的方法制作。
很多老一辈人都喜欢腌制食品，而实际上这类食物中往往含有大量的硝酸盐，会在胃内被转变为亚硝酸盐，然后与食物中的胺结合成亚硝酸胺， 具有极强的致癌性，会导致胃、肠、胰腺等消化器官癌变的几率升高。
当然也不用矫枉过正，偶尔吃几次还是没问题的。
咸
癌症的“亲戚”
盐似乎是最“危险”的调料，吃得太咸会导致胃黏膜屏障的慢性损伤，日久会增加对致癌物质的易感性，导致胃癌发生。
美国一年死于癌症的人数约57.5万人，日本约36.5万人。以每10万人的癌症死亡率来计算，日本是美国的1.6倍。这其中就与日本人饮食过咸有关。
吃饭口味重的人，可以多吃一些富含维生素C的水果，维生素C能帮助阻断致癌物亚硝基化合物的合成。
熏
食道癌和胃癌
含强致癌物
夏天大家更爱吃烤串，一项研究发现经常吃烤牛肉、烤鸭、烤羊肉等熏烤类食物，容易得食道癌和胃癌。
熏烤类食物在制作中会产生大量的多环芳烃类物质，强致癌物苯并芘就是其中一种，它会造成细胞突变，引发癌症。熏烤类的食物一定要少吃。
油
肠癌
好油炸出来的也不行
油炸食品属于一种高热量食品，一定要少吃，即便是“好油”炸出来的食物，也对人体有伤害。特别是反复煎炸的油，其中的致癌物更多。
《自然》杂志近日发布的一份研究报告显示，肥胖、高脂肪及高热量饮食是引发多种癌症的危险因素。
高脂饮食可驱动肠道干细胞数量激增，使之进行无限期地繁殖，并且分化成为其他类型的细胞，易于引发肠道肿瘤。
酒
饮酒需要有限度
美国一份最新报告显示，人们患胃癌的风险与饮酒量呈正相关：过量喝酒和肝癌密切相关；经常喝啤酒或其他含酒精饮料的人，结肠癌发病率高。
中国癌症基金会建议：男性饮酒每天不超过20~30克酒精，女性不超过10~15克。
霉
发霉的花生最易被忽视
发霉的食物当然没有人会故意去吃。不过花生、玉米、大米、高粱等食物很容易受潮，进而被霉菌污染，有时候不易被发现，特别是夏天的凉菜，有一些发霉也是肉眼无法辨别的。
这种情况下的食物，很可能有致癌作用的霉菌毒素，这种毒素是目前所知致癌性最强的物质之一，与肝癌的关系极为密切。
建议大家学会合理储存食物，防止受潮霉变。
烟
炒菜油烟最易忽视
吸烟致癌已经是世界共识。除了要戒烟外，做菜的油烟也必须引起足够的重视。
中国人的菜以煎、炒、炸等高温烹调方式，但我们不知道，这种做法很容易产生大量油烟，其中夹杂着不少烷烃类物质等致癌物，以及类似于PM2.5的可吸入颗粒物，不但影响皮肤，还会导致肺癌的可能。
大油炒菜的时候一定要记得开窗、开排气扇，尽量使用无油烟的绿色环保饮食方法。
6点防癌，人人可做到！
美国癌症研究协会曾明确表示：没有任何一种单一的食物能够?；と嗣遣坏冒┲?。
虽然有许多研究表明，植物性食物中所含的一些成分，对抗癌有一定作用，但并不只是推荐任何一种具体的抗癌食物，而是建议食谱有2/3以上的食物来自于蔬菜、水果、全谷以及豆类。
01、嫩脆蔬菜多生吃
质地脆嫩可口的蔬菜不妨生吃，但一定要细细咀嚼，令抗癌物质充分释放。但吃之前一定要洗干净哦！
如果是深绿色和橙黄色蔬菜则适当加热有利于类胡萝卜素的吸收。特别是那些质地较为结实的蔬菜，生吃时其中的营养成分和保健成分难以充分释放出来。
02、蔬菜：动物性蛋白=2:1
这是美国癌症研究机构(American Institute for Cancer Research)提出的原则，正餐食用至少三分之二的蔬菜类，而动物性蛋白最好不超过三分之一。
吃蔬菜要多吃深色蔬果，因为蔬果类含有许多抗癌营养素。
除了本身营养丰富外，它们也能帮助你维持健康的体重，而肥胖往往是许多癌症的因子。
03、多吃鸡、鱼肉
猪肉、羊肉、牛肉等“红肉”的确美味，但多食可能增加患癌风险。
有研究显示，吃红肉多的人患肺癌风险增加了16%；过量摄入红肉会导致女性乳腺癌风险增加22%。
04、粗粮每天都吃点
粗粮最好安排在晚餐吃。正常人吃的频率以两天一次为宜，“三高”人士可一天两次。
粗细搭配1:1:2。研究发现，饮食搭配以6分粗粮、4分细粮最适宜。从营养学上讲，与其单独吃玉米、小米、大豆，不如将它们按1∶1∶2的比例混合食用。
肉、蛋则是粗粮的最好搭档，能起到营养互补的作用。
05、一口饭嚼30次
调查证明，吃饭老是囫囵吞枣的人，患胃癌的几率比较高。而多咀嚼可以减少食物对消化道的负担，降低患胃肠道癌症风险。
因此，按照一秒钟咀嚼一次来计算，一口饭最好嚼30次。
06、谨慎选用日用品
溴化阻燃剂、塑化剂、双酚A三类物质可能导致癌症，这些物质存在于一些家居用品中。
选购日常用品时，如果闻到较大异味，应果断弃用；
不用塑料袋装热食，以免有毒物质在高温下被释放；
选购家具时，尽量选亚麻、羊毛面料的产品。
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杀死癌细胞，抑制PD-1，兽药治癌能否有明天？
杀死癌细胞，抑制PD-1，兽药治癌能否有明天？
作者：春风健康
近日，一群来自澳大利亚新南威尔士大学的科学家们发现，一种几十年前被发明的抗寄生虫药物，可通过多种途径杀死癌细胞，抑制小鼠体内的肿瘤生长，并可抑制癌细胞表面的PD-1蛋白活性，促进免疫系统攻击肿瘤——
这与近年来大火的免疫疗法（K药、O药）不谋而合。
这项研究结果被刊登在国际权威医学期刊《Cancer Letters》上后，立刻激起了轩然大波。医药公司花费无数人力物力财力达到的抗癌效果，竟然会被一种兽用驱虫药以极低的成本轻易做到——难道现有抗癌药的地位要被撼动了吗？
该药物名叫氟苯达唑（flubendazole，也叫氟苯咪唑），主要用于控制动物和人体内的蠕虫感染。目前大陆没有人用的剂型上市，网上代购的国外产品每500mg约60元。
但不通过代购，也可以买到工厂生产的可以作为动物饲料添加剂的原料药，1kg的价格在600元到900元不等，平均每克几毛钱。
鉴于氟苯达唑显示出的抗PD-1能力，科学家们认为这是一种新型的PD-1小分子抑制剂。
与临床上现有的每几周就要打一次，动辄一针上万元的PD-1单抗相比，具有口服方便、价格低廉的特点，有望为癌症患者节省巨额的治疗费用。
等等！这个新闻怎么听着这么耳熟？
5月7日，春风健康也发布过一篇关于美国男子用宠物药抗癌的文章，有兴趣的朋友可以点击标题查看：服用“狗药”能治愈癌症吗？看完这些真相再做决定不迟！
听起来很像吧？英文名更像（fenbendazole和flubendazole）！而且巧在都是驱虫药，导致小编之前在调查芬苯达唑的抗癌研究时把一篇研究氟苯达唑的论文给混了进去……
事实上不止它俩，所有属于苯并咪唑类化合物的驱虫药，都表现出不错的抗癌效果。在这方面，科学家们已经做出了不少积极的探索，只不过这些研究不是离体实验就是动物试验，还没有进行到人体阶段。
人和动物体内的寄生虫之所以危害很大，是因为它们无休止地攫取宿主身上的营养，快速生长，导致患者长期营养不良、能量过度消耗、生理功能受损、严重致死。某种意义上来说，寄生虫和癌症很像。
苯并咪唑类驱虫药的药理机制都很类似。下面以本文开篇提到的氟苯达唑为例。
在癌细胞身上，氟苯达唑同样可以起到抑制微管合成、抑制细胞分裂和骨架生成、阻碍葡萄糖摄取和营养物质运输、诱导癌细胞凋亡的作用。
驱虫药要对付的敌人是寄生虫，寄生虫生活在消化道里。所以驱虫药被吃进去后不需要吸收，只需要长时间停留在消化道里、维持高浓度，就能很好地达到杀灭寄生虫的目的，而且避免了对宿主产生毒性的风险。
氟苯达唑不溶于水，略溶于稀盐酸（胃酸），服用后几乎不能被胃肠道吸收，3天内原药的80%会由粪便排出，生物利用度极低，血浆中药物含量不到口服剂量的0.1%。
科学家们将氟苯达唑固体以9.6mg/ml的浓度加入生理盐水中，并超声处理，制成悬浊液。给药方式是腹膜内注射（200mg/kg）或直接向肿瘤内注射（20mg/kg），每星期用药5天，休息2天。
即使吃得了这个苦，吸收不了的氟苯达唑固体沉积在腹腔，带来的麻烦更大；对于晚期或转移性癌症，在每个肿瘤内注射药物更是不可能完成的任务。
又过了几个月，他身上的肿瘤消失了，并且至今没有复发，但是我们无法判断K药和芬苯达唑之间，究竟是谁有功劳。此外，Joe的故事是否是个被放大了效果的个例，也很难说。
搜索QQ社群，已有几千人加入了各种试药交流群，估计国内亲身试药的患者已经超过了一百名，但据小编的调查，时至今日，达到CR（肿瘤消失并持续）的患者只有一位，这位患者同时也在接受靶向治疗。
2018年1月至今，NCBI上共有10篇关于氟苯达唑抗癌功能的研究被发表，科学家们用各种方法证明了氟苯达唑对抗各种癌症的能力，并详细解释其中的原理。但这些原理和数据，是癌症患者们真正需要的吗？
3、Repositioning Flubendazole for Spinal Cord Injury
6、Flubendazole elicits anti-metastatic effects in triple-negative breast cancer via STAT3 inhibition
7、Flubendazole inhibits glioma proliferation by G2/M cell cycle arrest and pro-apoptosis
8、The metabolism of flubendazole in human liver and cancer cell lines
9、The Effect of Flubendazole on Adhesion and Migration in SW480 and SW620 Colon Cancer Cells
数据已经够多了，足以证明驱虫药的抗癌功能，功能也阐述得很全面，足够让人欢欣鼓舞。但因为药物固有的性质特点，这些成果至今仍像海市蜃楼一般，无法被患者触及。这个世界真正欠缺的，是让它们真正派上用场的方法。
如果有谁能想出办法，让与氟苯达唑功能类似的药物可以被人体安全地吸收利用，不管是在原有化合物基础上做出优化改造，还是创新了制剂方法，都是对全人类做出的伟大贡献，怎么可能不受专利法?；?？
继续钻研驱虫药抗癌的各种细节，就算结果再漂亮，也只能是望梅止渴；想办法改良它们，使之能应用于临床，才是真的雪中送炭！
芬苯达唑试药群体出现后，这种看似荒唐的做法，遭到了很多科学家、医生、科普作者站在专业的角度上的反对、警告，甚至冷嘲热讽，但有没有想过——
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声明
上个月，2019年美国临床肿瘤年会（ASCO）落下帷幕，大会上传递出的各种试验数据犹如雪中送炭，给广大病友及医务工作者带来了战胜病魔的信心！
不过，大部分人获得的信息都是单个的大会报告信息解读，都是分散的，不成系统。今天彭医生换个思路，带着大家一起温故而知新，结合这次ASCO的最新成果，给大家归纳一下前列腺癌的免疫治疗现状及最新进展。
我们知道，前列腺癌的临床诊断主要依靠完整的病史采集，结合直肠指诊、血清PSA、经直肠前列腺超声和盆腔MRI等辅助检查，而确诊前列腺癌需要通过前列腺穿刺活检进行病理检查。
前列腺癌的治疗需结合病理分期，是否转移等情况来制定个性化治疗方案。
总体来说，早期前列腺癌的治疗方法有放射性粒子植入、根治性前列腺切除术、根治性外放射治疗；
中晚期前列腺癌患者应采用综合治疗方法，如手术+放疗、内分泌治疗+放疗及免疫治疗等等。近几年免疫治疗的兴起，为中晚期前列腺癌患者带来了新的曙光。
APC介导的免疫反应是Sipuleucel-T作用原理的基础。APC是指能够加工处理抗原并提呈给T细胞的一类细胞。
一项III期的临床试验（D9902b，也称为IMPACT试验）共纳入512例无症状或症状轻微的CRPC患者，随机分为２组，分别接受Ｓipuleucel-T 及安慰剂治疗。
参考来源：https://www.provenge.com/PROVENGE-You
Provenge（Sipuleucel-T）在美国发展历程图
DCvax疫苗是前列腺特异性膜抗原多肽疫苗，同样是基于DC的肿瘤疫苗。II期临床试验显示总有效率为24％；局部复发的前列腺癌患者中，总有效率为27％。
个体化多肽疫苗（PPV）是指根据肿瘤患者的个体遗传基因结构和功能差异，从一系列候选多肽中选出至多４种与人类白细胞抗原A1亚型（HLA-A1）匹配的多肽所制成的肿瘤疫苗。
II期临床试验结果显示PPV组患者的中位无进展生存时间为8.5个月，而标准剂量组为2.8个月，表明PPV与低剂量细胞毒性药物联合治疗CRPC可产生额外的抗肿瘤作用与更小的免疫抑制。
一种利用病毒作为载体的免疫治疗，优点在于可以模拟自然感染病毒。
这些表达PSA的痘病毒载体通过感染上皮细胞发挥作用，细胞死亡后，含有靶抗原的细胞碎片被APC识别加工，并提呈给CD4 、CD8 T细胞，诱导免疫反应。
免疫检查点抑制剂最近倍受瞩目，多种类型的肿瘤治疗中，都可以看见它的身影（包括转移性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等）。
免疫检查点主要包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原４（CTLA-４），程序性死亡分子-1（PD-1）和其配体（PD-L1）等一类免疫抑制性的分子。
其生理学功能是调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。而肿瘤细胞往往利用免疫检查点的特性来逃避免疫细胞的攻击。
免疫检查点抑制剂是免疫检查点的特异性抗体，通过与免疫检查点结合干扰免疫系统的自我调节机制，从而增强Ｔ细胞活性和抗肿瘤效应。
目前Ｎivolunab等PD-1抗体和PD-L1抗体在黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和膀胱癌的治疗中显示出较强的活性，故也有学者研究PD-1抗体在前列腺癌治疗中的应用。
在今年的ASCO上，一项验证奥拉帕尼对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗作用的临床试验——TOPARP公布出了可喜的临床数据。
TOPARP试验分为TOPARP-A和TOPARP-B两个阶段。
其中，TOPARP-A试验选取了50名mCRPC患者（其中100%接受过紫杉醇，98%接受过阿比特龙或者恩杂鲁胺，29%接受过卡巴他赛治疗），实验剂量为400mg bid。
TOPARP-B试验专门研究奥拉帕尼对DDR基因突变的前列腺癌患者的疗效，实验结果：
?。?）总体人群的综合反应率（composite response rate）为46.7%，300mg组的综合反应率为39.1%，400mg组的综合反应率为54.3%。
?。?）亚组分析中，BRCA1/2+占32.7%，ATM+占21.4%，CDK12+占21.4%，PALB2+占7.1%，其他占21.4%。
综上所述，前列腺癌的免疫治疗，为中晚期前列腺癌患者开辟了一条新的途径！
?。?）韩苏军，张思维，陈万青等．中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析．临床肿瘤杂志。
?。?）郑国洋，王伟 ，陈山等. 前列腺癌免疫治疗进展. 中国临床医师杂志
?。?）王宗平，朱绍兴等. 前列腺癌免疫治疗进展. 保健医学研究与实
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《Nature》：精神压力促进癌症转移，糖皮质激素从中作怪！
《Nature》：精神压力促进癌症转移，糖皮质激素从中作怪！
作者：春风健康
糖皮质激素（glucocorticoid，GC），是一种肾上腺皮质激素，也可由化学方法人工合成。人体的可的松和皮质醇即属于糖皮质激素，称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。
除了调节作用，糖皮质激素在较大剂量下有很强大的抗炎作用，可用于一般的抗生素或消炎药所不及的病症，如SARS、败血症等，同时还能够抑制免疫反应、抗休克。
糖皮质激素与压力关系？
在抗肿瘤治疗中，糖皮质激素的使用也较为广泛，可预防和缓解化疗药物带来的恶心、呕吐和疼痛等副作用。那么作用如此广泛的糖皮质激素与精神压力有什么关系呢？
原因在于，以糖皮质激素为代表的应激激素，在焦虑、应激等等情况下，分泌都会增加。去年一项美国《细胞-代谢》杂志发布的科学研究还发现，长期压力或上夜班等情况会导致体内的糖皮质激素在不适当的时候大量分泌从而使得脂肪细胞数量增加，让人变胖。
糖皮质激素最新研究
最近《Nature》发表的一项研究结果中，糖皮质激素又被发现可能会促进肿瘤转移。瑞士巴塞尔大学的Milan M. S. Obradovi和Mohamed Bentires-Alj等研究发现，乳腺癌进展过程中，糖皮质激素的使用，会激活远处转移灶中的糖皮质激素受体（GR），增加肿瘤定植，降低荷瘤小鼠存活率。
GR过表达与乳腺癌相关
该研究发现，糖皮质激素受体GR 的过表达与过度活化可促进乳腺癌异质性。研究人员先将肿瘤细胞植入小鼠乳房，观察转移瘤的生长情况，并对小鼠不同器官中的转移灶进行转录组分析。由此发现 ，糖皮质激素（GC ）会影响原代培养的乳腺上皮细胞的分化，并且在泌乳的发生与维持中起着重要的作用。对比对照组可发现，在具有转移灶的小鼠体内糖皮质激素受体（GR）数量较多且活性明显增加，另外这些小鼠体内肿瘤细胞异质性也显著增强。
图1：远处转移瘤中GR活化的增加
GR过表达会导致小鼠存活率下降
研究发现，由于GC与GR的分泌为相互促进的正反馈机制，即GC 含量增加后可促进 GR 的过表达与过度活化，而 GR 的活化又进一步促进了转移瘤内 GC 的分泌。因此极大地促进了乳腺癌的转移，导致存活率明显降低。
图2：GR激活增加转移性定植并降低存活率
研究还发现，ROR1表达增加也与降低的存活率相关。这是由于，GR的激活不但参与多个乳腺癌转移途径，还可引发酪氨酸激酶受体蛋白（ROR1）表达增加，促进乳腺癌的转移，使小鼠存活率下降。而敲除 ROR1 后，糖皮质激素的促转移作用也消失了。在临床前模型中，敲除 ROR1 减少了转移瘤生长并延长了存活期。
图3：ROR1介导GR诱导的肺转移定植
肿瘤异质性
肿瘤恶化最致命的表现便是转移，而引起转移的重要原因是肿瘤的异质性。越早期转移出来的转移瘤，往往跟原发瘤差异越巨大。除肿瘤转移外，异质性对治疗效果也有一定影响，同一患者体内原发瘤和转移瘤，甚至同一个肿瘤里的不同部位，肿瘤的性质都有可能不同。特别是各种治疗靶点的表达的变化，让不同部分的肿瘤对治疗的敏感性不同，因此在治疗中很容易出现漏网之鱼。
此项研究结果正表明了，GC的使用通过促进GR活化从而激活增加了肿瘤异质性和转移。
图源：shutterstock
肿瘤异质性：肿瘤异质性是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。它是恶性肿瘤的特征之一。肿瘤异质性可分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性两类。其中前者指的是不同肿瘤的细胞之间的基因与表型不同，后者指的是相同肿瘤的不同细胞之间的基因与表型也不同。此文中主要谈及的肿瘤异质性指的是肿瘤内异质性。
小结
综上，或许可发现精神压力导致癌症恶化的原因。这也提醒医生与患者在使用糖皮质激素治疗癌症副作用时要更加谨慎。同时，也要注意压力管理对患者的重要性。适当的运动放松和压力管理方法已被证明与提高患者的生活质量和更高的生存率有关。
参考：
1.Milan M. S. Obradovi,etal.Glucocorticoids promote breast cancer metastasis.Nature(2019).
2. Kassi E and Moutsatsou P. Glucocorticoid receptorsignaling and prostate cancer. Cancer Lett. 2011; 302(1):1-10.
3.M B. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance inNSCLC: Implications for combinations with β-blockers. Science TranslationalMedicine. 2017.
4.WANGLi-jie,LUWei,ZHOUTian-yan. Current applications of dexamethasone for cancer treatment[J]. Acta Pharm Sin, 2015, 50(10): 1217-1224.
5.A Tranional Circuit Filters Oscillating Circadian Hormonal Inputs to Regulate Fat Cell Differentiation.Cell Metabolism, Volume 27, Issue 4, 3 April 2018, Pages 854-868.e8
6.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6136997
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服用“狗药”能治愈癌症吗？看完这些真相再做决定不迟！
服用“狗药”能治愈癌症吗？看完这些真相再做决定不迟！
作者：春风健康
2019年4月28日，国内媒体编译的一则海外新闻，轰动了整个抗癌圈——
图片来源：看看新闻
新闻中男子的肿瘤遍布全身，不能手术，放化疗已无效，被医生“判了3个月的死缓”，入组临床试验（K药）也只能尽量让他再活一年。而男子那时最大的愿望，就是能活到自己的孙子出世。
该男子偶然间在网上找到了一名兽医，并接受他的建议，开始服用一种名叫芬苯达唑的兽用抗蠕虫药（即新闻标题中的“狗药”）。服用一段时间后，男子全身的肿瘤奇迹般地消失了。这个结果让医生也很诧异，因为他是入组此项试验的几百名患者中唯一一例达到CR（完全缓解）的。
为了治疗男子的癌症，保险公司已经支付了120万美元，而服用狗药一周只要5美元，男子表示，自己的余生都要继续使用这种疗法。目前，该男子仍然健在，他的孙子也已经两岁了。他把自己的经历分享到网上，希望更多患者可以从宠物药疗法中获益。
治疗方案
芬苯达唑：220mg/天，吃3天停4天；
维生素E（广谱或全天然）：800毫克/天；
姜黄素：800毫克/天；
CBD油（有效成分：大麻二酚）：25毫克/天。
据了解，在今年二月份，国内已经有一批患者开始试用上述治疗方案。上述新闻发布后，有更多患者涌入了“试药大军”。
这些药物不用费太多劲就都能搞到，如果我父亲还在的话，我想我一定也会让他试试……
那段时间，我还试过很多方法，基本上人家告诉我的任何信息，我都会想办法把它实现：冒着被赶出去的风险在旅馆里整夜熬药，花掉一个月工资网购某“名医”的祖传秘方，拜托亲戚种小麦苗好让我用来榨汁，下载一堆上世纪八十年代的气功资料试图练就隔空治病的本事……
医生给不出任何积极的治疗方案，还意味深长地建议我们尽早出院。今天的宠物药疗法，如果父亲还在的话，我一定会让他试一下——因为我是一个走投无路的人子。
不过现在我的身份是春风健康的小编，在判断一件事情的可行性时，我有充分的时间查阅我需要的材料，冷静地权衡利弊，并且提出对读者负责任的建议——我反对尝试这种疗法，原因只有一个：效果不明确，风险太大。
首先，虽然事件的主人公称是芬苯达唑“治好”了他的癌症，但他同时还参加了K药的临床试验，我们不能确定让患者获益的到底是宠物药还是K药。
其次，虽然芬苯达唑疗法有若干试验数据作为依据（详见下文），但这些试验都是体外实验或动物试验，不能成为治疗人类癌症的证据。
最重要的，芬苯达唑毕竟是兽用驱虫药，它的剂型是为了方便投喂动物，安全性也仅仅达到动物药标准，对于癌症治疗的有效率（如果有的话）、起效时间乃至毒副反应、药物相互作用都是未知数，无法预测服用后会发生什么后果。
如果您觉得上面的话只是我的信口胡说，那就请仔细往下看，了解其中的全部真相后，再决定到底要不要尝试宠物药疗法。
神奇“狗药”芬苯达唑
芬苯达唑是一种动物用驱虫剂，为白色或类白色粉末，无臭，无味，可以驱杀动物胃肠道的蛔虫、钩虫、鞭虫、部分绦虫和圆线虫等寄生虫，具有驱虫谱广，安全低毒，适口性好等优点。芬苯达唑在水中不溶，因而给动物内服时吸收极少，经粪便排泄的原型药约占44%～50%，而经尿排泄的不足1%。
在常规剂量下，芬苯达唑一般不会产生不良反应，但与溴胺杀(另一种兽用驱虫药)并用时可引起绵羊死亡，牛流产；马族动物应用芬苯达唑时不能并用敌百虫，否则毒性大为增强；禁用于供食用的马；不应用于产奶牛，也不用于妊娠前期45天；绵羊、兔妊娠早期使用芬苯达唑，可能伴有致畸和胚胎毒性的作用；犬或猫内服时偶见呕吐。
以上就是芬苯达唑作为兽用驱虫药的主要信息。
新闻中男子服用的芬苯达唑为默沙东产品，每盒三小包，每包里面有1g药粉，含22%芬苯达唑。他服药3天停药4天的方案，也与宠物用药的推荐方案相同。
芬苯达唑的抗癌依据
芬苯达唑抗癌的研究热潮，始于一次实验室“事故”。研究员们在小鼠身上培养肿瘤时，发现有一组小鼠的肿瘤怎么也长不大。这一组“失败”的小鼠身上有一个共同点，它们都患了绦虫病，在吃芬苯达唑驱虫。
这个“幸运的失败”，足以勾起科学家们的研究兴趣。下面选取了近十年来的几个代表性试验，供大家参考：
可见，芬苯达唑确实具有一定的抗癌潜力，其毒性、机制和治疗方案也得到了一定程度的阐明，但只有这些体外和动物试验，不足以证明芬苯达唑真实的临床疗效。要用在人类身上，“宠物药疗法”还有很长一段路要走，需要不断地验证、反馈、改良，才能确保有效和安全。
宠物药疗法的副作用
据悉，目前国内试用“宠物药疗法”的患者已经达到了几百人?；颊叻蠢?，服用芬苯达唑可能存在乏力、腹泻、低血糖、出血倾向等副作用，而且需要定期监测肝肾功能和血项。
除此之外，疗法中的另外三种药品也存在对应的风险：
维生素E：
长期服用大剂量维生素E可引起各种疾?。貉ㄐ跃猜鲅?、肺栓塞、血压升高、男女两性均可出现乳房肥大、头痛、头晕、眩晕、视力模糊、肌肉衰弱、皮肤豁裂、唇炎、口角炎、荨麻疹、糖尿病或心绞痛症状明显加重、激素代谢紊乱、凝血酶原降低、血中胆固醇和甘油三酯水平升高、免疫功能减退等。
姜黄素：
服用姜黄素可增加出血风险、降低糖尿病患者血糖、加重胆囊疾病症状、引发胃食管反流症、降低血压、肾结石风险、腹泻、恶心、引发缺铁症；孕妇禁用、哺乳期慎用、激素敏感性疾病患者慎用、备孕期慎用、围手术期禁用。
CBD油：
CBD油为大麻根茎的整株提取物，会增加药物对肝脏的影响，在化疗期间应避免服用。其副作用包括嗜睡、疲劳、食欲不振、体重增加和腹泻。
后记
最近，在报道中男子的博客里，使用宠物药疗法后获益的病例已经达到了几十例，包括胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠癌等。
当事人Joe和他的孙子
我替这些患者感到高兴，也真心希望芬苯达唑能够成为战胜癌症的突破口，但在更进一步的临床数据出现之前，建议大家不要盲目跟从，保持谨慎态度。因为除了上面提到的副作用外，这种宠物药疗法还有一个最大风险：
那就是把全部希望赌在这种疗法上，而放弃本该接受的正规治疗。一旦疗法不起作用，无异于将生命置于虎口！
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1年省10万，信达PD-1购3惠2活动开始，淋巴瘤患者都可参加！
1年省10万，信达PD-1购3惠2活动开始，淋巴瘤患者都可参加！
作者：春风健康
达伯舒（信迪利单抗注射液）是一种由信达生物和礼来制药联手开发的PD-1抑制剂，目前适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
达伯舒可以与T细胞表面受体（PD-1）结合，激活人体免疫系统攻击肿瘤，在临床上显示出了可靠的疗效。
药品的定价是7838元1支，每支100mg；每3周为一个治疗周期，每周期需注射2支。估算费用为每年27.25万元。
为减轻患者经济负担，造福广大癌症患者，国药控股分销中心有限公司推出了达伯舒 “舒享新生”会员项目，患者申请成为“舒享新生”项目会员后，购买一定药品，即可获赠优惠券，凭优惠券再次购买药品时享受低价。
具体方案如下
* 5个用药周期结束后若仍需使用达伯舒治疗，需按此方案循环申请。
小编算了一下，购买6支达伯舒赠送4张优惠券，每张优惠券实际抵扣近7千，通过这个活动，一年的用药费用将从每年27.25万，下降到17.60万，节省近10万。而且项目未要求收入证明等材料，患者无论经济情况如何，都可从项目中获益。
尽管达伯舒目前只接受霍奇金淋巴瘤患者，但据小编了解，信达生物已经开展了包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多个癌种的临床试验，一旦试验成功，达伯舒将有机会获批更多适应症，惠及更多患者，也意味着会有更多人享受到这项“一年省10万”的好政策。
如何参与
项目联系方式
咨询热线：400 012 6968
工作时间：周一至周五 09:00-17:00
至此，国内上市的四种PD-1售价、用法、援助方案都已公布，详情如下：
下面文章查看其他PD-1赠药活动的详细信息：
【O药】欧狄沃（O药）赠药援助项目正式开始，“6+7”赠药方案给力！
【K药】喜大普奔，K药即将登陆中国，赠药活动买3赠3！
【K药】肺癌患者福利，PD-1抗体K药5+5赠药方案公布
【拓益】国产君实PD-1赠药，买四赠四！低收入黑色素瘤患者的福音
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2019欧洲肺癌大会前沿：控制脑转、PD1、EGFR、ALK、预测因子进展
2019欧洲肺癌大会前沿：控制脑转、PD1、EGFR、ALK、预测因子进展
作者：春风健康
今年ELCC（欧洲肺癌大会）在瑞士日内瓦刚落下序幕?；嵋樯闲陆沽?，肺癌靶向、免疫新的亮眼数据不少，也报道了基因检测预测治疗疗效的结果。前几天，小编已经报道过了一些重要的数据，今天再接力，继续跟进会议，给大家汇总会上几个重磅报道，带大家跟上肺癌最前线。
文章要点总结
奥希替尼脑膜控制率高达91%，中国原发耐药机制公布
EGFR靶向药联合贝伐单抗治疗脑转移可延长生存期
ALTA-1L数据更新：布加替尼完胜克唑，脑转移防控兼备
免疫或可用于EGFR-TKI耐药后治疗，PFS显著获益
MYSTIC研究再分析：后线治疗混淆OS结果，I药实际生存获益更明显
OS延长7.6个月，亚裔患者可以从PD1获益更多
恩沙替尼结果跟进，ctDNA的NGS或可预测疗效/耐药
多形性肺癌治疗探索：MET拷贝数或将引导治疗方案选择
血液TMB预测化疗疗效
▼靶向篇▼
奥希替尼大放光彩：脑膜控制率高达91%，中国原发耐药机制公布
1. 奥希替尼治疗脑膜转移DCR达91%，OS创18.8个月新高！
会上报道了EGFR三代药奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）对脑膜转移的亮眼疗效，主要分析了奥希替尼80mg qd在AURA系列研究（AURA扩展队列、AURA2、AURA3及AURA17）中合并脑膜转移患者中的活性。共纳入22例T790M突变的脑膜转移（LM）晚期NSCLC患者，其中亚洲人占了82%。
结果显示，脑膜的ORR（客观缓解率）达到了55%，其中6例（27%）为CR（完全缓解）！脑膜的DCR（疾病控制率）更是高达91%！对于传统化疗难治的LM，奥希替尼展现了史上最让人满意的疗效。
LM患者的中位PFS（无进展生存期）为11.1个月，中位OS（总生存期）更是刷新纪录，达到了18.8个月！要知道，有LM的NSCLC患者既往的中位OS只有3-4个月左右，奥希替尼给这类预后极差的患者带来了新曙光。
其实，既往公布的BLOOM试验也分析了奥希替尼对LM的疗效。我们简单回顾一下，该研究纳入21例EGFR19/21突变的LM经治患者，使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例，LM的ORR为33.33%，DCR达到76.19%！并且2例达到脑脊液癌细胞的清除。将AURA研究LM患者与既往BLOOM研究对比，纵向分析的图形评估显示，两组研究有相似的非中枢神经系统肿瘤大小和LM灶的应答变化，提示奥希替尼80mg治疗LM的效果类似于160mg。
不愧是王牌药，奥希替尼不断带给我们惊喜，原本病情凶险的LM患者在用药后居然有半数可以活过18.8个月，打开了脑膜转移治疗新纪元。
2. NGS检测揭发中国患者对奥希替尼的原发耐药机制
会上也公布了宋勇教授团队对奥希替尼原发耐药机制的研究，用NGS二代测序探索了对奥希替尼无效的T790M阳性NSCLC患者的基因突变情况。共纳入117例用奥希替尼治疗的患者，其中9例（7.69%）对奥希替尼原发耐药。经NGS分析，这9例患者仍存在EGFR敏感突变及T790M突变。另外，虽然检测到TP53、APC、STK11等突变，但这些结果与继发耐药患者相似。因此，宋教授团队认为T790M阳性患者对奥希替尼原发耐药的机制比较混杂，MET扩增、BCL2L11缺失、HER2扩增、PTEN突变、EZH2突变可能是原发耐药的分子机制。
EGFR靶向药联合贝伐单抗治疗脑转移可延长生存期
大会报道了周彩存教授团队的EGFR-TKI（靶向药）联合贝伐单抗（抗血管生成药）治疗中国EGFR突变多发脑转晚期NSCLC患者的回顾性研究。共有59例患者纳入EGFR-TKI联合贝伐单抗治疗，149例用EGFR-TKI单药治疗。
结果显示，与TKI单药相比，TKI+贝伐单抗的颅内中位PFS延长了5.8个月，为14m vs 8.2m。TKI联合贝伐单抗的全身PFS亦有延长（14.4m vs 9m）。另外，TKI+贝伐单抗的患者中位OS延长了7.9个月，为29.6m vs 21.7m。
此外，TKI+贝伐单抗组具有更高的颅内和全身ORR。多元分析发现，贝伐单抗的加入与更长iPFS（HR=0.546，P<0.001），sPFS（HR=0.457，P=0.032）和OS（HR=0.467，P<0.001）显著相关。
EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可以给具有多发脑转移的EGFR突变的NSCLC患者带来一定的临床获益，提示此种联合治疗策略可能是该类患者一个可选策略。
ALTA-1L数据更新：布加替尼完胜克唑，脑转移防控兼备
会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往治疗线数≤1（未接受过ALK靶向药）的ALK+晚期NSCLC患者，接受二代TKI布加替尼或一代克唑替尼治疗。这次报道了共275例患者的结果。
布加替尼全身及颅内疗效更佳
结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，为未达到vs9.8个月，1年PFS率也更高（67% vs 43%）。
另外，布加替尼及克唑替尼的ORR为71% vs 60%（P=0.0678），有获益的趋势。中位DOR（反应持续时间）为未达到vs11.1个月。颅内疗效方面，对于有可测量脑转移灶患者，布加替尼ORR完胜克唑替尼（78% vs 29%），并且有11%达到了CR，而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优，为67% vs 17%，CR率为37% vs 4%。
颅内PFS，布加替尼显著延长，为未达到vs5.6m。无脑转患者的PFS未成熟。
布加替尼展现良好脑转移及全身转移预防能力
布加替尼不仅对脑转有效，对脑转还具有一定的预防作用。
1. 在初治患者中，布加替尼组的6个月及12个月脑转移累计发生率更低（4% vs 15.5%，12% vs 22.6%）。
2. 在无脑转患者中，布加替尼组的6个月及12个月全身转移累计发生率更低（12.6% vs 20%，20.2% vs 36.8%）。
无论是脑转移或是全身转移，布加替尼都可以起到防转移于先的作用。
布加替尼治疗既往未接受过TKI的ALK+患者，从各方面疗效来看都优于克唑替尼，并且还具有降低脑及全身转移风险的作用。
▼免疫篇▼
IMpower150再分析：免疫或可用于EGFR-TKI耐药后治疗，PFS显著获益
IMpower150纳入既往未经化疗的晚期NSCLC患者，随机分为A组阿特珠单抗（atezolizumab，T药）+化疗（卡铂+紫杉醇）为，B组阿特珠+贝伐单抗+化疗，或C组贝伐+化疗治疗。该研究的阳性结果已获得FDA批准适应症。这次ELCC会上报出了研究中EGFR患者（占总人群的10%）的亚组分析，其中重点分析了至少经过一种TKI治疗失败后的患者疗效。
对于EGFR突变患者，B组（四药联用）的中位PFS及中位OS均优于C组（贝伐+化疗），PFS为10.9m vs 6.9m，OS为未达到vs18.7m。A组与C组的PFS及OS无差异。ORR亦是B组最佳，为71%（A组36%，C组42%）。这些结果之前已经报过，小编不再赘述。本次的重点是，亚组分析发现，B组中既往接受过TKI治疗失败患者的中位PFS同样得到了延长，为B组9.7m vs C组6.1m。
生存期方面结果雷同，B组中对TKI耐药患者的中位OS有延长的趋势，为B组未达到vs C组17.5个月，相信随着随访时间延长能体现出显著差异。
IMpower150不仅打破了EGFR突变患者无法从免疫中获益的“条规”，更是证明了该类患者在靶向耐药后仍有可能获益于免疫治疗，为EGFR-TKI耐药患者带来新希望。
MYSTIC研究再分析：后线治疗混淆OS结果，I药实际生存获益更明显
先复习下MYSTIC结果，研究纳入的初治晚期NSCLC患者随机为I药（durvalumab，Imfinzi）单药，I药+tremelimumab（CTLA4单抗），或铂类化疗治疗。试验虽然达到了OS终点，但是I药单药在PDL1≥25%患者的中位OS优势并不显著（P=0.036＞0.01），只能说有统计学差异。不是说免疫对长生存获益有优势吗？怎么OS延长还不明显？这次大会上专家重点指出，研究中的化疗组患者在治疗进展后，部分患者也接受了免疫治疗，从而影响总体OS的判断。以下细说分析。
如下表，PDL1≥25%人群中，化疗组患者在治疗进展后，绝大部分（67%）都接受了免疫治疗，继而也能从免疫治疗获益。
进一步分析后续治疗中的不同线数，化疗组有一半患者2线接受了免疫治疗，其中使用最多的是nivolumab（O药）。
采用two-stage model（IPCW和RPSFT）对后续免疫治疗的影响进行校对后，durvalumab相比化疗的OS获益更加明显。中位OS从校对前的16.3m vs 12.9m拉开到16.2m vs 11.5m，HR由0.76变为0.66，P值也从0.036降到0.002，I药OS明显优于化疗。
本次结果告诉我们，对于PDL1≥25%的患者，无论是一线的I药OS获益或是化疗组后线用O药免疫治疗，都提示免疫治疗有着长生存获益的优势。
OS延长7.6个月，亚裔患者可以从PD1获益更多
会上报道了选取POPLAR和OAK研究中接受PDL1单抗atezolizumab（T药）治疗的亚裔和白人390例患者的疗效差异（摘要号117O）。比较两人种间基线临床病理特征、预后及血基因检测结果的差异。
结果发现，亚裔较白人患者中位OS延长了7.6个月，为18.7 vs.11.1 月（P = 0.005）。入组患者中亚裔较白人患者吸烟者更少、中位肿瘤直径总和（BLSLD）更小，EGFR突变频率更高，PD-L1阴性比例更高、血肿瘤突变负荷（bTMB）更低。
回归分析显示人种是OS的独立预后因素（亚裔vs.白人：HR 0.647，P = 0.021）。此外，体能状况（PS）、组织病理类型、BLSLD和转移数量也同OS相关?；騍TK11、EGFR、KEAP1、POLE、GRM3、ATM和STAG2突变与免疫治疗疗效相关，而TP53、KEAP1、APC、RB1、CREBBP、EPHA5和STAG2突变与OS相关。亚裔和白人患者各基因突变频率存在差异，EGFR（23.8% vs 8.5%），TP53（30.2% vs 46.9%）和STK11（1.6% vs 12.3%）突变差异显著（均P<0.05）。
结果来看，虽然PFS无差异，但在PDL1表达及TMB比白人更低的情况下，亚裔患者还能有生存期的延长，对于我们中国人来说是个大好消息。当然，影响免疫治疗疗效的因素较多，也不排除其他混杂因素的干扰，特别是EGFR、STK11等基因突变频率的不同可能是导致OS差异的原因之一。
▼疗效预测因子篇▼
恩沙替尼结果跟进，ctDNA的NGS或可预测疗效/耐药
国产ALK-TKI恩沙替尼也亮相ELCC大会?；嵘媳ǖ懒苏饪罴唇诠谏鲜校–DE已受理）的靶向药疗效及ctDNA下NGS对其疗效、耐药的监控结果。
该研究纳入76例ALK+晚期NSCLC患者，其中18%患者为初治，22%患者未接受过ALK-TKI治疗。
ALK变体的检测：血液活检74%(56/76)患者检测出与疾病相关的基因改变，最常见的是ALK融合，其中主要就是EML4-ALK融合占了80%(45/56)，有多种变体(V1、V2、V3和V5)。
一致性方面：22名接受血液和组织活检测患者中有91%(20/22)的一致性，另外双阴性的患者的缓解率也有80%。
ORR 为 48.7%，DCR 87.8%；颅内 ORR 66.7%，颅内病灶控制率 92.8%。
而下图显示，即使患者未检测出携带ALK融合变体，也能很好的对ensartinib产生应答；而V1、V2/V5的PFS长于V3，但由于样本太小没有统计学意义。
治疗过程中的血液活检动态变化：产生临床缓解的过程中检测到ALK融合的等位基因频率的降低，而在疾病进展前后可以观察到频率上升和/或出现新的ALK突变。
ctDNA动态监测可分析肿瘤缓解并且鉴定出获得性耐药的突变情况。
多形性肺癌治疗探索：MET拷贝数或将引导治疗方案选择
多形性肺癌作为肺肉瘤样癌的亚型之一，发病率较低且对化疗不敏感，极易发生远处转移，预后较差。研究发现MET14突变是肉瘤样癌的高频突变基因，多形性肺癌中MET14突变率约为20%，同时MET14突变可伴随MET基因扩增。
2019 ELCC中Januszewski教授在纳入的92例多形性肺癌患者中进行PD-L1、MET突变及扩增的检测，结果表明PD-L1中位表达评分为44%。6.8%的患者存在MET14跳跃突变，2.7%的患者存在MET错义突变，总体突变率为12.3%，且PD-L1的表达与MET突变无相关性。36%患者MET拷贝数CN>2.2，其中位PD-L1表达（37.5%）低于MET CN<2.3（50%）；MET CN<2.3病例中pd-1高表达发生率显著高于met cn="">2.2（50% vs 26.1%，P=0.06）。多形性肺癌具有高水平的PD-L1表达，且MET扩增与PD-L1表达呈负相关。
综上，MET CN的不同可影响PDL1表达，或许将来可作为多形性肺癌用PD1或TKI的预测指标。不同驱动基因与免疫治疗的关系及治疗模式应个体化对待，不可一概而论。
血液TMB预测化疗疗效
另一项报道也是通过再次分析OAK 和POPLAR研究，探讨血液bTMB对多西他赛疗效的预测作用。结果显示，如果检测的bTMB≤7 SNVs/Mb，这样对多西他赛的治疗效果是好的，正好和免疫治疗的高TMB具有互补作用，而这个互补作用将来可以指导我们经过bTMB的检测，选择对免疫治疗有效的病人和对化疗治疗有效的病人，达到精准治疗。
在临床上大概有20%-30%的病人由于种种原因拿不到足够的样本，无法做组织tTMB的分析，这就大大限制了精确治疗的效果。因此应运而生的就是通过外周血的bTMB，通过采取5-10毫升外周血，就可以对肿瘤突变负荷进行分析。通过POPLAR研究和OAK研究分析，可以看到bTMB和tTMB是高度一致的，也就是说能够替代或者是补充tTMB的预测效果。
虽然本次结果的临床如何运用还有待考究，但是未来或许bTMB有可能能够指导我们来选择对免疫或化疗治疗获益的患者。
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美国2019癌症数据出炉，癌症协会公布未来十年10大抗癌策略！
美国2019癌症数据出炉，癌症协会公布未来十年10大抗癌策略！
作者：春风健康
美国癌症协会(ACS)发布了一篇未来10年肿瘤一级抗击计划的文章，称为“2030癌症预防和死亡率下降蓝图”，相关文章在全球影响因子最高期刊CA杂志上发表！
参考来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21460
小科普：
A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS（CA，IF=244.59），是由美国癌症学会主办的一份综述性、履行同行评议的学术期刊，论文内容涉及癌症诊断、治疗和预防。
美国癌症发病大趋势
参考来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21551
我们先来了解一下美国2019癌症的统计数据，看看癌症的发展趋势。报告显示，预计2019年美国癌症新发病例将达176万余例，比去年略高，但预计死亡病例60.6万比去年略低。癌症死亡率持续下降，总体相对1991年峰值下降27%，相当于死亡人数减少262万。
2019年数据和去年数据基本一致，男性新发癌症仍旧由前列腺癌、肺癌和结直肠癌占前三，总体占据42%，前列腺癌独占1/5；女性三大威胁仍为乳腺癌、肺癌和结直肠癌、乳腺癌独占30%。
1991年，美国癌症死亡率达到215.1/10万人的峰值，之后，死亡率以每年1.5%的速度稳步下降，到2016年整体下降27%，男性死亡率下降幅度比女性更大(34% vs 24%)。意味着25年中，癌症死亡人数减少了2,629,200人。
报告统计了所有阶段的癌症，5年生存率最高的癌症为前列腺癌(98%)、皮肤黑色素瘤(92%)、女性乳腺癌(90%)，最低的则为胰腺癌(9%)、肝癌(18%)、食管癌(19%)和肺癌(19%)。
此外，报告还提到癌症筛查和早期诊断对降低死亡率是至关重要的，且吸烟、过度饮酒、肥胖等可干预的不良生活习惯也是我们在预防癌症发生上应当注意的关键，在此之前，美国癌症协会(ACS)也发布了针对未来十年10大的抗癌策略，并发布在文章开头介绍的美国最高期刊CA杂志上！
未来十年10大抗癌策略
美国癌症协会于2018年10月在肿瘤学顶级期刊《A Cancer Journal for Clinicians》（CA，IF=244.585）上发布了癌症一级预防计划 （原文题目为：A Blueprintfor the Primary Prevention of Cancer: Targeting Established, Modifiable RiskFactors），呼吁各界携手推进癌症防控大计。
下面小编就总结了一下文章中提到的美国癌症协未来十年的抗癌策略：
1、远离11种病原体
一些病毒感染(如HPV、HIV和乙肝病毒)也会增加患癌症的风险。
目前，共11种病原体被国际癌症研究机构（IARC）认定有致癌性，包括：
1种细菌：幽门螺旋杆菌；
7种病毒：乙肝病毒、丙肝病毒、人乳头状瘤病毒（HPV）、EB病毒、人类免疫缺陷病毒等。
3种寄生虫：泰国肝吸虫、华支睾吸虫（肝吸虫）、埃及血吸虫。
对于一般生活中常见的感染，我们建议：
▍① 宫颈癌——HPV人体乳头状瘤病毒
途径：性传播途径、密切接触、间接接触(感染者的衣物、生活用品、用具等)、医源性感染、母婴传播。
预防：接种HPV疫苗、注意个人卫生、注意性生活卫生。有过性行为的女性，最好每年做一次筛查。
提醒：感染HPV早期无明显症状，引起宫颈病变后，可能出现性生活接触性出血、白带增多有异味、经期延长月经量增多等，要及时就医。
▍② 胃癌——幽门螺旋杆菌
途径：口腔唾液、粪便经手、食物接触口
预防：餐前要洗手，尽量不要喂送食物，尤其不要口口喂养幼儿?？梢苑植椭苹蚬?，且餐具经常消毒。
提醒：如果出现口臭、泛酸、胃痛等症状的患者，应做胃镜和hp感染筛查。
▍③ 肝癌——乙肝和丙肝病毒、肝吸虫
途径：血液传播、母婴传播、性传播、生吃淡水鱼虾等
预防：接种乙肝丙肝疫苗；在献血或输血时去正规医疗机构；做好婚检孕检；少吃生的淡水鱼虾。
提醒：慢性乙肝、丙肝患者可能出现乏力、食欲不振、消化不良等症状，切不可轻视。
▍④ 鼻咽癌——EB病毒
途径：唾液传播
预防：接种EB疫苗，注意避免口对口传播和喷嚏飞沫传播。
2、防晒，减少皮肤癌风险
阳光照射是导致皮肤癌的最大风险因素。几乎86%的黑素瘤皮肤癌和90%的非黑素瘤皮肤癌(包括基底细胞癌和鳞状细胞癌)与太阳紫外线辐射有关。限制你患皮肤癌风险的最有效方法是限制你的阳光照射。
晒太阳是补充维生素D的好方式，但我们拒绝暴晒！
建议：
▍① 避免正午太阳直射；
▍② 适当使用防晒霜；
▍③ 戴宽沿遮阳帽和太阳镜；
▍④ 穿防晒衣；
3、减少不必要的医疗放射
IARC认为，所有的电离辐射都有致癌性。2006年数据显示，48%的电离辐射来自于医疗设备（如CT），包括诊断和治疗过程中暴露。
医用电离辐射与多种癌症相关，CT风险最大。一名40岁的男士和女士接受单次CT冠脉造影后，其终生患癌风险大约分别为1/600和1/270，但头部CT的风险要小得多（分别为1/11080和1/8100）。不过，老年人接受这些检查时风险偏低。
4、减少室内建筑材料放射
氡污染、甲醛污染、苯污染等都会对身体健康造成影响。其中，氡污染已经被世界卫生组织确认为仅次于烟草的第二大致肺癌物质。据美国国家研究委会估计，美国3%-4%的肺癌死亡可通过减少室内氡暴露来预防。
▍① 氡：一种有放射性的气体，广泛存在于自然界中。建筑材料是室内氡的最主要来源，如矿渣砖和装修使用的天然石材以及瓷砖和洁具等陶瓷产品。
▍② 甲醛：主要来源于装饰装修和家具所使用的人造板，如复合地板、大芯板、密度板以及装修使用的白乳胶和布艺制品等。
▍③ 苯：主要来自溶剂型木器漆、油漆、溶剂型胶合剂和清洁剂等。
建议：
装修新家入住前，建议请专业检测机构进行一次室内环境检测，根据检测结果决定能不能入住，如果污染不是很严重，最好通风6个月左右再入住。家中多通风，可以降低室内氡、甲醛等浓度。
世界卫生组织建议，居住室内氡浓度应<2.7pCi/L。而美国环境?；せ菇ㄒ?，室内氡浓度≥4.0 pCi/L就超标。
5、戒烟是头等大事
控烟是防癌的“头等大事”！1991年以来，美国癌症死亡率降低了26%，其中一半以上归因于吸烟率的下降。
烟草烟雾中含有69种已知的致癌物，这些致癌物会引发机体内关键基因突变，正常生长控制机制失调，最终导致细胞癌变和恶性肿瘤的发生。有充分证据说明吸烟可以导致肺癌、口腔和鼻咽部恶性肿瘤、喉癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌和宫颈癌，而戒烟可以明显降低这些癌症的发病风险。此外，有证据提示吸烟还可以导致结肠直肠癌、乳腺癌和急性白血病。
参考来源：//www.chinacdc.cn/rdwd/201206/t20120607_63436.html
建议：
▍① 戒烟对任何年龄阶段的人都有益。
▍② 吸烟导致人均寿命缩短十年以上。
▍③ 如果40岁以前戒烟，可以夺回9年寿命。
6、限酒，任何饮酒都有害
1987年，国际癌症研究机构（IARC）首次将酒精归为致癌物。过量饮酒可造成身体多方面不良影响，至少与7种癌症有关（英国科学月刊《成瘾》）。
酒精使用是导致多种癌症的一项风险因素，包括口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、肝癌、结肠直肠癌和乳腺癌。罹患癌症的风险随着酒精摄入量的增加而增加。如果人们在大量饮酒的同时还大量吸烟，罹患多种癌症的风险会大幅提高。
参考来源：https://www.who.int/cancer/prevention/zh/
参考来源：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2068/329742.html
美国癌症协会建议，每日饮酒量女性不能超过1份，男性不能超过2份。而《中国居民膳食指南》（2016）建议，男性一天饮用酒精量不超过25克，女性不超过15克，否则即为饮酒过量。
25克酒精量是什么概念？大概换算下，记?。?/p>
▍白酒：每次不要超过1两
▍啤酒：每次不要超过一瓶
▍红酒：每次限制在一红酒杯左右
证据表明，即便少量饮酒也会增加某些癌症发生风险，包括乳腺癌。因此，为了预防癌症，不建议饮酒。
7、控制体重
肥胖不仅会增加患心脏病、糖尿病、骨质和关节疾病的风险，还会增加患癌症的风险。
国际癌症研究机构(IARC)在2016年发布的一份报告中显示，有足够的证据证明肥胖和13个癌症的风险有因果关系：乳腺癌（绝经后），结肠和直肠，语料库子宫内膜（子宫内膜），食道（腺癌），胆囊，肾，肝，脑膜瘤，多发性骨髓瘤，卵巢，胰腺，胃（贲门）和甲状腺。
在1975年至2016年期间，全球肥胖发生率 (体重指数BMI≥25 kg / m2)成年人几乎翻了一番，从1975年男性21%、女性24%，到2016年男女大约40%。
值得注意的是：肥胖的患病率(BMI≥30 kg / m2)男性翻了两番，从大约3%到12%，女性增加了一倍多，从7%升至16%。
数据参考来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21499
8、健康饮食
培根、火腿、香肠、热狗都被世界卫生组织列为第一组致癌物，美国癌症协会（ACS）和全球癌症研究基金会/美国癌症研究所（WCRF/AICR）发布的指南均推荐以下三种方法：
▍① 每天至少摄入5种水果和蔬菜——降低患上消化道癌症的风险；
▍② 选择全谷物饮食——降低结直肠癌的发病风险；
▍③ 限制红肉和加工肉的摄入——降低患大肠癌的发病风险。
食用加工过的肉类会增加18%的结肠直肠癌风险。红肉也会缩短人的寿命，增加患结肠癌的风险，特别是当肉被烤或烧烤，甚至是轻微烧伤的时候。虽然红肉的致癌风险远不及吸烟的风险高，但减少红肉的摄入量，并限制食用加工肉类只会降低你患癌症的风险。
每天吃各种各样的食物——水果、蔬菜、谷物、蛋白质和乳制品——每天都要摄入大量的食物?；挂馕蹲殴鄄炷闵闳氲挠椭?、脂肪、钠和糖。越能避免发胖，就越好。在你的一生中，保持你健康的身高体重，可以降低你患心脏病、糖尿病和癌症的风险。
9、运动、多运动
体育锻炼不仅有助于减肥或保持体形，而且对癌症也有预防作用。运动似乎降低了激素水平，改善了我们的免疫系统功能，降低了胰岛素和胰岛素样生长因子的水平，也降低了身体脂肪。
研究表明，每天至少进行30-60分钟的中等到高强度体育锻炼的人患癌症的风险会降低，尤其是乳腺癌和结肠癌的风险。此外，其他几种癌症的发病率也有所下降，包括前列腺癌、肺癌和子宫内膜癌。
为了预防癌症，美国运动指南建议：
▌成年人每周至少应进行150分钟中等强度有氧运动（如快走）；
▌或75分钟高强度运动（如慢跑）；
▌或等量的两种运动组合。
10、癌症筛查
对于大多数癌症来说，如果能及早发现并治疗，存活就会更大。要定期进行以下癌症筛查：
乳腺癌筛查、宫颈癌筛查、结肠直肠癌筛查、丙型肝炎病毒筛查、艾滋病毒筛查、肺癌筛查、肥胖等。
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免疫检查点抗癌药物LAG-3抗体，是救星还是鸡肋？
免疫检查点抗癌药物LAG-3抗体，是救星还是鸡肋？
作者：春风健康
在过去的几年里，肿瘤免疫疗法成了肿瘤治疗的一个热点，特别是免疫检查点机制的的发现以及之后的应用。美国FDA已经先后批准了靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1三个免疫检查点的多款单克隆抗体上市。
免疫检查点
免疫检查点可以是刺激性也可以是抑制，相应的蛋白会传导信号促进或抑制对病原体的免疫反应。而这其中抑制性分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡受体1(PD-1)是目前研究的最多两个。起初其在转移性黑色素瘤表现出良好的结果，之后又在肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌等有了新的突破。
参考阅读：《PD-1/PD-L1、CAR-T，关于肿瘤免疫治疗要了解的都在这!》
FGL1配体的发现
最近，为PD-L1分子的发现以及PD-1抗体临床试验推动做出突出贡献的陈列平教授有做了件大事。陈列平教授利用技术手段找到了LAG-3的新搭档，名字叫做FGL1。通过各种复杂的实验证明FGL1才是LAG-3的主要配体，研究成果发表在《Cell》杂志上。
陈列平教授
这篇重磅研究揭示了另一个重要免疫抑制分子LAG-3主要配体FGL1，也就是说LAG-3的主要配体并不是之前大家认为的MHC-II分子(见下面配图)，这或许能解释为什么目前LAG-3抗体的临床数据普遍不佳的情况。
之前认为MHC-II是LAG-3的主要配体
LAG3免疫查点机理
LAG3是一种复合物结合的免疫检查点受体，它为T细胞递呈抗原。实验证明，LAG3对T细胞的增殖及持久记忆具有负调控作用。一旦被其配体激活以后，可以促进肿瘤细胞等“坏细胞”逃脱免疫系统的追杀。
从上图可以看出，LAG-3的功能与PD-1类似。体内肿瘤细胞的抗原会导致LAG3的存在和活性持续增加，这种情况与PD-1类似。而LAG-3被激活就会导致T细胞衰竭而无法杀灭肿瘤细胞。陈教授的研究表明，Tregs抑制免疫反应是与LAG3的触发相关。在癌症中，Tregs表达LAG3聚集在肿瘤周围，有效的抑制了细胞毒性T细胞。
LAG3结构
淋巴细胞激活基因3(也被称为CD223)被证明是一种共同抑制分子，表达于活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞上。LAG3的四个IgG域与CD4分子具有高的结构同源性，但其氨基酸的同源性低于20%。
LAG3可能是一个比PD-1或CTLA-4更好的免疫治疗靶点，因为针对PD-1，CTLA-4两个免疫检查点的抗体只能激活效应T细胞，而不能抑制Treg活性。在以往的研究中，拮抗剂LAG-3抗体可以激活T效应细胞活性的同时还能抑制Treg活性。
LAG3现阶段的问题
这篇文章的重点不只是找到LAG-3的主要配体FGL1，更重要的是这个研究指出了目前LAG-3抗体临床阶段的问题：
之前大家不知道FGL1的存在，因此依照LAG-3主要配体MHC-II分子的思路在研究，而找到FGL1之后也就找到了临床不佳的原因。现阶段临床试验的LAG-3抗体药物并不不阻断LAG-3和FGL1的结合。也就是说，不能完全封闭LAG-3通路，这可能是造成临床数据不佳的一个原因。
临床研究阶段LAG3抗体
现阶段开展LAG3抗体研究的公司很多，全球以LAG-3为靶点的药物研发公司包括BMS、Novatis、Immutep、TESARO、GSK、Regeneron等公司
Relatlimab联合PD-1
Relatlimab联合Nivolumab的疗效，Nivolumab为淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抑制剂， LAG-3由某些T细胞产生，控制T细胞行为。抑制LAG-3可刺激免疫系统杀伤肿瘤。Checkmate-142研究探讨Nivolumab联合Relatlimab和其他药物的研究结果也有望在今年第一季度得到。
BMS公司研发的relatlimab研发进展较快，目前已经启动II/III期临床试验。入组的55名PD-1/PD-L1抗体治疗耐药或者失败的恶性黑色素瘤患者使用Relatlimab 80mg+PD-1抗体，两周一次静脉注射。结果显示48患者中6位肿瘤明显缩小，有效率为12.5%;对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说，有效率20%;对于LAG-3表达量小于1%的患者，有效率只有7.1%。
默沙东MK-4280联合PD-1
默沙东公司的LAG-3抗体代号(MK-4280)，其临床结果显示入组的33例患者(治疗失败的各种实体瘤患者)中18人接受LAG-3抗体单药治疗，15人接受LAG-3抗体联合K药治疗。结果显示：单药治疗组，1名患者肿瘤明显缩小，疾病控制率为17%;联合治疗组，4名患者肿瘤明显缩小，有效率为27%，控制率为40%。
IMP321联合K药
IMP321是由Prima BioMed 开发的大分子抗癌化合物, 其作为抗原呈递细胞 (APC) 的激活剂主要用于增加免疫系统对肿瘤的反应，免疫治疗作用如下图所示：
通过竞争结合MHC达到对DC细胞(从上文的发现可以看出把MHC作为主要配体存在一些问题)、单核细胞的激活，进一步对T细胞的激活扩增。IMP321有两种临床用途，一种是“低剂量”(例如250 mg)作为癌症疫苗的佐剂，另一种是“高剂量”(如12次注射，每次6 mg)作为一线“化学-免疫疗法”，但IMP321却没有免疫原性的(临床试验中没有检测到anti-IMP321抗体)
临床情况
在2018年的ASCO公布了其最新研究进展，IMP321与紫杉醇联合应用于HER2阴性转移性乳腺癌患者的随机双盲安慰剂对照研究初步结果显示：其安全剂量达到30mg，临床试验证明其安全性和耐受性良好，疾病控制率DCR达到87%，总反应率ORR达到47%，部分缓解PR 47%。
参考文献：
1.What’s Next in Immune checkpoints: Is LAG-3 emerging as a potential combination partner with PD-1?
2. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3.
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PD-1免疫治疗新机理，树突细胞及NF-κB通路增强PD-1免疫治疗效果
PD-1免疫治疗新机理，树突细胞及NF-κB通路增强PD-1免疫治疗效果
作者：春风健康
抗PD-1单克隆抗体能引起持续的临床抗癌反应，但其在体内的功能仍未被完全理解。最近，来自麻省总医院系统生物学中心的研究人员指出，有效的抗PD-1免疫治疗还需要肿瘤内树突细胞(dendritic cells, DCs)的参与。
右侧为新认知的作用通路
PD-1作用于杀伤性T细胞之后，杀伤性T细胞与树突状细胞之间还需要通过干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞介素12(IL-12)进行信息交流，杀伤性T细胞才能被激活作用于肿瘤细胞。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点阻断已成为治疗各种癌症的关键治疗手段，目前获批的免疫检查点阻断剂是以细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)或程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)途径为靶点的单克隆抗体。
这些抑制通路非常重要，因其可以?；に拗髅馐懿皇芸刂频拿庖呒せ畹挠跋?，但是它们也可能被肿瘤利用使肿瘤细胞可以抵御免疫细胞的攻击。例如，肿瘤侵润的细胞毒性CD8+T细胞常表达PD-1，使它们对肿瘤无效。因此，抗PD-1单抗或抗PD-1配体单抗被设计出来以拮抗T细胞中的PD-1抑制通路，增强CD8+T细胞介导的肿瘤破坏。
迄今为止，FDA批准的靶向PD-1-PDL1轴的治疗方案，特别是抗PD-1单抗，已在临床中被证明是一种有效的免疫检查点阻断方案。这些药物维持持续的抗肿瘤作用依赖于几大因素，包括CD8+T细胞的肿瘤侵润、IFN-γ的生成、新抗元的丰度、主要组织相容性复合体I类(major histocompatibility complex, MHC class I)的表达、CD28共刺激信号、微生物群和抗体成分。然而，我们对于免疫检查点阻滞剂如何参与肿瘤的微环境以及哪些机制定义了肿瘤发生排斥期间的治疗成功与否仍然知之甚少。
新作用机制发现
为了弄明白这些空白，研究人员试图在肿瘤排斥过程中在单细胞分辨率下追踪体内免疫治疗功能的关键指标，随后他们破译了免疫介导的肿瘤调控是如何实现的?？悸堑絀FN-γ和IL-12是组织特异性破坏中的关键免疫因子，研究人员在抗PD-1治疗后应用体内成像技术跟踪肿瘤内的这些因子。成功的抗PD-1治疗激活肿瘤内内源性IL-12和IFN-γ反应。
研究者将IFN-γ和IL-12打上荧光标签，之后术追踪这两个因子在肿瘤内的活动情况，其中肿瘤也用荧光进行了标记，结果显示小鼠接受PD-1抗体注射一天后，肿瘤中表达IFN-γ的细胞数量明显增加，与此同时，表达IL-12的细胞数量也出现了增加。随后的研究也证实树突状细胞在这一过程中确实表达了大量的IL-12。
这些研究说明，树突状细胞表达IL-12之后，树突状细胞通过表达IL-12赋予了杀伤性T细胞抗肿瘤活性。
树突状细激活T细胞
那么，树突状细胞又是怎么激活杀伤性T细胞的信号的呢?
为了研究这一问题，研究人员将肿瘤中的杀伤性T细胞消除，发现树突状细胞表达IL-12也被抑制了，这表明树突状细胞应该是接到讯号，才开始表达IL-12从而激活T细胞抗肿瘤活性。
上文提到，小鼠注射PD-1抗体后，肿瘤中IFN-γ与IL-12细胞数量明显增加。而且T细胞会表达大量的IFN-γ，所以研究人员推测IFN-γ可能是引导树突状细胞启动IL-12表达的信号因子。随后研究人员将IFN-γ阻断后，IL-12的表达也大幅削弱，这表明树突状细胞可能是通过感应IFN-γ，进而启动IL-12表达的。
研究人员用IL-12刺激杀伤性T细胞，发现杀伤性T细胞能够生产更多的IFN-γ。这说明，杀伤性T细胞与树突状细胞，IFN-γ与IL-12之间形成了一个相互促进的正向循环。此外，IFN-γ还能激活另一种CD28细胞，使CD28细胞拯救耗竭的杀伤性T细胞。
非经典的NF-κB通路
作为单细胞成像的补充, 他们还使用单细胞RNA测序 (scRNAseq) 来提供肿瘤免疫微环境中免疫治疗反应的无偏见视图。结果显示IL-12由树突细胞生成，且对治疗的有效性起关键作用。
以上这些，进一步结合体内IFN-γ和IL-12通路的调控，指出抗PD-1通过肿瘤侵润树突细胞的一个亚群驱动IL-12的生成。成像结果显示树突细胞是通过感应抗PD-1激活的T细胞产生的IFN-γ被间接激活的。反过来，树突细胞生成的IL-12许可效应T细胞产生反应。
此外，测序发现浸润到肿瘤组织中的树突状细胞生产IL-12时，是受到NF-κB通路调控。研究人员通过药物激活NF-κB信号通路，进而能增加IL-12的表达。在小鼠肿瘤模型中也证明，用PD-1抗体进行免疫治疗的同时，激活NF-kB信号通路进行联合治疗，可以显著提高免疫治疗的效果。
非经典的NF-κB通路富含能生成IL-12的树突细胞，这一通路在抗PD-1治疗中是必须的，并且治疗过程中激动该通路能够增强肿瘤侵润树突细胞的IL-12生成。
小 结
通过研究肿瘤微环境下免疫治疗的直接与间接效应，我们可以开始更好地了解肿瘤在体内排斥反应的机制, 进而合理设计组合治疗策略。CD40激动剂联合PD-1通路抑制剂(NCT03123783, NCT02376699)和细胞凋亡蛋白抑制剂联合抗PD-L1( NCT03270176)治疗方案正在进行临床试验，目前推测其可能依赖非经典NF-κB途径和树突细胞。
此外，此次的研究表明，非经典的NF-κB靶向药物依赖于IL-12介导抗肿瘤活性，我们推测IL-12的引入可以有效地增强抗PD-1免疫疗法的疗效。以前开发用于人类使用的IL-12疗法的尝试可能是由于其全身给药途径而具有严重的毒性后果，然而，靶向肿瘤内递送IL-12的编码质粒是安全的，并且已经证明作为单一药物的抗肿瘤活性。我们建议进一步的临床研究应该检测强调T细胞：树突细胞相互作用的合理设计治疗策略是否可以增强肿瘤消除正反馈机制并扩大对免疫治疗敏感的癌症比例。
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CTLA-4和PD-1发现者获得2018年诺贝尔生理或医学奖
CTLA-4和PD-1发现者获得2018年诺贝尔生理或医学奖2018年诺贝尔生理学或医学奖于10月1日揭晓。诺贝尔生理学或医学奖评委会年诺贝尔生物学或医学奖授予美国德州大学安德森癌症中心的詹姆斯·P·艾利森(James P. Allison James P allision )和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)，以表彰他们发现了抑制免疫负调节的癌症疗法。
小编给这些为癌症治疗做出杰出贡献的科学家点赞，T细胞抑制受体PD-1以及CTLA-4蛋白的发现一定程度上改变了癌症治疗的格局。最近K药与O药国内的上市，也顺利然让国内的患者用上了最先进的癌症治疗药物，而这一切的功劳很大一部分也要归功于这两位大神一般的人物。
两位诺贝尔奖获得者简介
James P allision，他在德州大学奥斯汀分?；裎⑸镅а垦?，后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士，霍华德·休斯医学研究所研究员。2014年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖、2015年获拉斯克临床医学研究奖。
2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者：詹姆斯·P·艾利森
CTLA-4的蛋白发现
詹姆斯·P·艾利森主要研究方向是针对T细胞的发展和活动机制，和肿瘤免疫治疗的新策略发展。艾利森在免疫细胞的分子表面发现一种名为CTLA-4的蛋白起到了“分子刹车”的作用，从而终止免疫反应。抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞?；诟没?，第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。他的发现为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。
本庶佑，日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授。文化勋章表彰。文化功劳者。亚洲百大科学家。本庶教授因PD-1、活化诱导胞苷脱氨酶的有关研究举世闻名，曾获得首届唐奖生技医药奖、京都奖以及华伦·阿波特奖等重要荣誉。
2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者：本庶佑 （Tasuku Honjo）
PD-1的发现
本庶佑于1992年发现T细胞抑制受体PD-1，2013年依此开创了癌症免疫疗法，功绩名列《Science》年度十大科学突破之首，他也是德国医学最高奖罗伯·柯霍奖的“科霍奖”得主。
图片来源：泛科学 https://pansci.asia/archives/81019
《O药（Oppo）正式国内开售！患者的十大问题都在这！》
《（欧狄沃）诞生记：改写癌症治疗历史的免疫疗法》
《O药（Oppo）国内价格公布，这个价格您怎么看？附中文说明书》
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抽烟、喝酒、脾气大！师胜杰、臧天朔可能就吃了“它们”的亏
抽烟、喝酒、脾气大！师胜杰、臧天朔可能就吃了“它们”的亏2018年9月28日是一个悲伤的日子，连续两位艺术家于该天去世。
凌晨4时56分，臧天朔因肝癌永远的离开了我们，享年54岁。
晚上9点43分，相声表演艺术家师胜杰因肝癌不治逝世，享年66岁。
图片源自网络
图片源自网络根据第六次人口普查数据，2010年中国人均预期寿命为74.9岁。上海和北京的平均寿命更是超过了80岁，所以臧天朔和师胜杰都可以说是英年早逝，虽然很遗憾，但逝者已逝，我们只能对说：“愿天堂没有肝癌，请安息。“
虽然平均年龄一直在增长，但患癌的风险在升高，年龄在降低也是事实。臧天朔和师胜杰的经历也给大家敲响了警钟，提醒大家要关爱自己的身体。以下不良习惯如果自己或自己家人身上有，一定要及时改正！
肥胖
肥胖的危害大家应该非常清楚了，现在认普遍都有的高血压、高血脂、糖尿病、痛风都和肥胖有着脱不开的关系。
图片源自网络英国医学期刊（BMJ）在线发表的最新Meta分析结果显示，强有力的证据支持肥胖增加11种癌症的发生率，主要包括消化道肿瘤以及女性荷尔蒙相关的恶性肿瘤。
图片源自网络翻看一下臧天朔老师和师胜杰老师的照片，发现这两位也是一直很圆润，可以说是从来没瘦过。
图片源自网络▼想要改善体重超重的状况，方法只有一个▼
图片源自网络喝酒
早在1988年，国际癌症研究机构(IARC)就已经宣布酒精是致癌物，而其中的罪魁祸首就是乙醇。
世界卫生组织把“饮酒”列为五种主要行为和饮食危险因素之一：
2014年世界癌症报告统计显示——每30个癌症死亡患者中就有1个是酒精造成的
2014年发布的全球癌症报告特别列出酒精增加患癌率的内容，指出因酒精致癌的比例高达3.5%，且呈现上升趋势
2015年，因酒精致癌的患者占所有癌症患者的5.5%，同时死亡人数占所有因癌症去世的患者总人数的5.8%。比例上调主要因为饮酒人数增多、饮酒量增加，特别是女性人数。
师胜杰老师的肝病可能和他爱喝酒是分不开的。这是相声界众所周知的事。您若问他的酒量有多好？据说是曲艺界里最能喝的人！
图片源自网络师胜杰老师曾经也说过自己爱喝酒是有原因的。他年轻时下乡，被分到了酒厂干活，其中的一项工作就是品酒，品尝酒有没有烧好？够不够度数。久而久之，不仅酒量练了上来，而且也深深的爱上了喝酒！
臧天朔老师身在娱乐圈，酒也是没少喝。
图片源自网络没什么可说的，酒该戒就戒了吧。毅力不够，可以适当借助药物。
戒酒药物
双硫仑（disulfiram）是一种戒酒药物，服用该药后即使饮用少量的酒，身体也会产生严重不适，而达到戒酒的目的。
图片源自网络抽烟
吸烟与癌症的关系已经无需证明，大约有1/3的癌症死亡直接由吸烟所致。
据统计，美国有85%～90%的肺癌与吸烟有关，而呼吸道，上消化道，口腔，鼻腔，肾与膀胱的癌症均与吸烟有密切关系。
图片源自网络都说烟瘾好戒，心瘾难戒，戒除烟瘾还能借助一下戒烟糖，心瘾只能靠毅力。
脾气大
记得之前有一篇非?；鸬奈恼隆兜?1岁遇上癌症：别侥幸了，癌症性格真的会害死你！》对性格的问题分析的很到位。
都说性格决定命运。其实有时候性格决定着生命本身。
有一种性格，叫癌症性格。
一点小事就焦虑，什么小事就较真，特别容易生气，特别容易暴跳如雷，经受不住打击，总感觉孤独，无助。。。
这种人的肿瘤发病率比一般人高3倍以上。
图片源自网络过度疲劳
工作忙、生活压力大，不少人长期处在慢性疲劳状态中，先是浑身乏力，接着失眠、头疼、口腔溃疡。若疲劳状态持续的久了，很可能引发身体某些器官的癌变。
经常听见有患者说：”我劳碌了一辈子，刚要开始享福，结果就得了这么个病。“
我只能跟您说，很不幸，您上半辈子越是劳碌，下半辈子就越享不了福。
现在社会，竞争激烈，亚历山大，或为了生存，或为了理想，或为了野心，年轻人往往会过度透支自己的体力，熬夜，加班，连轴转。
其实，做成事从来靠的就不是体力，而是方法和效率，过分透支的体力只能使自己的效率越来越低。
所以多动脑，放慢工作节奏，无论如何务必保证每周最3次以上的锻炼。
臧天朔老师和师胜杰老师的离去希望可以给您敲响警钟，所以请您关注健康，保持良好的生活习惯。
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李宗伟患鼻咽癌：复出不复出有什么要紧？活着才是最重要的！
李宗伟患鼻咽癌：复出不复出有什么要紧？活着才是最重要的！李宗伟，相信大家都不陌生。他不仅是马来西亚民众心中的羽坛天王，是马来西亚的骄傲。因为多番如火如荼的“林李大战”，他也收割了不少中国粉丝。
通过今年9月上映的电影《李宗伟：败者为王》也应该有不少人认识了他，这部电影是根据李宗伟的真实故事改编，讲述了他从一个平凡的小镇青年一步步成长为世界羽坛天王的励志故事。
电影还没下映，却猝不及防的传出李宗伟患了早期鼻咽癌，目前正在台湾接受治疗的消息。
此消息一出，众多媒体和球迷在关心李宗伟身体的同时，也都在为可能再也看不到“林李大战”感到遗憾，大家都在讨论李宗伟还能不能复出。
23日，李宗伟首次通过媒体报平安
“我很好，谢谢大家关心。等我，我会回来。”
27日，大马羽总会长拿督斯里诺萨证实，在中国台湾完成鼻咽癌治疗的大马羽球男单一哥李宗伟，已获准出院，但最快下周才可回国休养。
但小编最想说的是：
理想也好，荣誉也罢，都要为健康让路！
李宗伟如果能复出，粉丝们肯定欢欣鼓舞，但身为癌症患者家属，小编真心希望李宗伟不要被粉丝的期待，和神坛的光环所绑架，可以按照最有利于健康的做法进行选择！
恢复的希望很大
鼻咽癌是我国南方常见的恶性肿瘤之一，也被称“广东瘤” (Canton tumor)。鼻咽癌的发病率以中国的南方较高，如广东、广西、湖南等省，特别是广东的中部和西部的肇庆、佛山和广州地区更高。据报道，居住在广东省中部以及讲广东地方语的男性，其发病率为30/10万～50/10万。
依照最新的分期，可分为Ⅳ期，其中Ⅰ期属于早期，Ⅱ期属于中期、Ⅲ期属于中晚期，Ⅳ期为晚期。
如今，影像、放射治疗计划的发展，Ⅲ期鼻咽癌的5年生存率已经达到了70%以上，如果发现及时，早期鼻咽癌的5年生存率可达到95%以上，哪怕是晚期鼻咽癌，治愈率也有40%左右。
李宗伟的鼻咽癌有的媒体报道是Ⅱ期，有的报道是Ⅲ期，无论是Ⅱ期还是Ⅲ期，恢复的希望还是很大的。
健康最重要，复出不重要！
鼻咽癌大多对放射治疗具有中度敏感性，放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法，残余病灶可手术切除。照射范围包括鼻咽、颅底、颈及眶部。原发灶剂量65～70Gy，继发灶50～60Gy。但是对较高分化癌，病程较晚以及放疗后复发的病例，手术切除和化学药物治疗亦属于不可缺少的手段。
鼻咽癌的治疗和恢复周期大约在1~2年，放疗的副作用会导致长期乏力，胃口不佳。在治疗后的恢复期，患者生活几乎不受影响，但如果要进行运动员的日常训练，恐怕体力远远是跟不上的。而且过度劳累也不利于患者的恢复。
李宗伟已经36岁了，职业运动员本就十分不易，还记得当年央视公布的自由式滑雪空中技巧运动员贾宗洋双腿的X光片。22颗钢钉??！
李宗伟虽然说不至于如此，但身上大伤小伤恐怕也不在少数，他为体坛，为粉丝做出的贡献已经够了，事到如今，健康才是最重要的。
千万不要因为粉丝的期望和国家的荣誉，过早的投入到过度劳累的工作中。步上小编曾经很喜欢的这位歌手的后尘。
为什么最不缺运动的运动员也会患癌？
很多媒体说李宗伟是因为爱吃腌制食品，所以得了鼻咽癌。具体是不是真的小编不得而知，但腌制食品的确是造成鼻咽癌的病因之一。
目前为止较为肯定的导致鼻咽癌的因素包括：
1. EB病毒的感染有关
EB病毒感染在鼻咽癌发病中已取得重要进展。临床中EB病毒在鼻咽癌的筛查、早期诊断及治疗后随访中起到重要作用。
2. 化学致癌物亚硝胺有关
咸鱼、腌肉、腌菜这类食物含较高的亚硝胺盐，尤其是一种称之为二亚硝基哌嗪的物质含量特别高，均被认为与鼻咽发病关系密切。
3. 与种族与家族的遗传易感性有关
曾有报道，有一家族三代人中竟有10人患有癌症，其中9人为鼻咽癌。这种就是典型的遗传因素了。
鼻咽癌症状：莫名鼻出血、耳鸣需警惕
1、原发癌
?。?）涕血和鼻出血
病灶位于鼻咽顶后壁者，用力向后吸鼻腔或鼻咽部分泌物时，轻者可引起涕血（即后吸鼻时“痰”中带血），重者可致鼻出血。肿瘤表面呈溃疡或菜花型者此症状常见，而黏膜下型者则涕血少见。
?。?）耳部症状
肿瘤在咽隐窝或咽鼓管圆枕区，由于肿瘤浸润，压迫咽鼓管咽口，出现分泌性中耳炎的症状和体征：耳鸣、听力下降等、临床上不少鼻咽癌患者即是因耳部症状就诊而被发现的。
?。?）鼻部症状
原发癌浸润至后鼻孔区可致机械性堵塞，位于鼻咽顶前壁的肿瘤更易引发鼻塞。初发症状中鼻塞占15.9%，确诊时则为48.0%。
?。?）头痛
头痛是常见的症状。临床上多表现为单侧持续性疼痛，部位多在颞、顶部。
?。?）眼部症状
鼻咽癌侵犯眼眶或与眼球相关的神经时虽然已属晚期，但仍有部分患者以此症状就诊。
鼻咽癌侵犯眼部常引起以下症状和体征：视力障碍（可失明），视野缺损，复视，眼球突出及活动受限，神经麻痹性角膜炎。眼底检查视神经萎缩与水肿均可见到。
?。?）脑神经损害症状
鼻咽癌在向周围浸润的过程中以三叉神经、外展神经、舌咽神经、舌下神经受累较多，嗅神经、面神经、听神经则甚少受累。
?。?）颈淋巴结转移
颈部肿大之淋巴结无痛、质硬，早期可活动，晚期与皮肤或深层组织粘连而固定。
?。?）远处转移
个别病例以远处转移为主诉而就诊。
?。?）恶病质
可因全身器官功能衰竭死亡，也有因突然大出血而死亡者。
2、鼻咽癌合并皮肌炎
皮肌炎是一种严重的结缔组织疾病。恶性肿瘤与皮肌炎的关系尚未明确，但皮肌炎患者的恶性肿瘤发生率至少高于正常人5倍。故对皮肌炎患者，须进行仔细的全身检查，以求发现隐藏的恶性肿瘤。
3、隐性鼻咽癌
颈部肿大淋巴结经病理切片证实为转移癌，但对各可疑部位多次检查或活检仍未能发现原发癌病灶，称为头颈部的隐性癌（原发灶位于胸、腹或盆腔者不属于此类）。
鼻咽癌如何诊断？
EB病毒壳抗原-IgA抗体升高最显著
对于鼻咽癌，早诊早治极为重要，包括以下检查手段：
1、实验室检查
鼻咽癌患者血清中以EB病毒壳抗原-IgA抗体（VCA-IgA抗体）升高最为显著。目前国内广泛应用的是免疫酶法。
肿瘤标志物特别是癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC）、细胞角蛋白（CYFRA21-1）等均有助于诊断及随访。
2、其他辅助检查
?。?）五官检查；
?。?）颈部触诊；
?。?）脑神经检查；
?。?）纤维鼻咽镜或鼻内镜检查；
?。?）影像学检查；
?。?）彩超检查。
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PD-1（欧狄沃）诞生记：改写癌症治疗历史的免疫疗法
PD-1（欧狄沃）诞生记：改写癌症治疗历史的免疫疗法
继今年6月获批之后，欧狄沃（通用名：纳武利尤单抗注射液，海外商品名：OPDIVO，海外通用名：nivolumab）已于近日正式上市。这意味着广大肺癌患者已经能在家门口用上这款中国大陆地区首个且目前唯一获国家药品监督管理局批准用于肺癌治疗的PD-1抑制剂了！毫无疑问，癌症治疗进入免疫疗法时代是一个里程碑事件。今日，药明康德团队也将与各位读者一道，回顾这款新药的不凡研发历史。
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图片来源：百时美施贵宝中国
免疫系统与癌症
用免疫系统对抗疾病，至少有了300年的历史。据记载，在1718年，一名英国外交官的夫人在伊斯坦布尔观察到，“人痘接种”在当地非常流行。这是指将天花患者的痘疤磨成粉末，或是直接从患者身上获取脓汁，让其接触正常人。当时的人们还不知道免疫系统的工作机制，但他们知道，这样做能将天花高达30%的致死率降到1%-2%。
▲“疫苗之父”爱德华·詹纳（图片来源：See page for author [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）
不久后，人类在天花的预防上又取得了重大突破。1796年，英国皇家学会会员爱德华·詹纳（Edward Jenner）用实验证明，牛痘能让人类对天花产生免疫力——23名接种了牛痘的个体，哪怕再接受风险较高的人痘接种，都不会出现系统性的症状。詹纳本人因此被誉为“疫苗之父”，他的发现更是启发了后人对免疫能力的研究——1882年，埃黎耶·梅契尼可夫（Ilya Mechnikov）基于对吞噬作用的观察，提出了首个关于免疫的完整理论；路易·巴斯德（Louis Pasteur）则发展了关于细菌致病的相应理论，也为人类带来了狂犬病疫苗和炭疽病疫苗。
些天才凭借免疫学研究在全球获得了显赫声名，相比之下，威廉·科莱（William Coley）医生的名气就要小得多。但在当时的肿瘤治疗领域，许多人都听说过他的激进疗法。在对大量癌症病例进行分析后，科莱医生发现与恶性肿瘤相伴的感染，看似能带来病情的缓解。其中，由链球菌引起的丹毒症状，与软组织肉瘤的缓解之间，有着非常明显的关联。于是，他决定给癌症患者注射细菌或细菌产物，缓解他们的病情。
▲现代不少科学家认为威廉·科莱医生是免疫疗法最早的开拓者之一（图片来源：See page for author [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）
1891年，科莱医生在一名病情已无法通过手术控制的癌症患者身上，注射了链球菌。如他想象中的一样，患者的肿瘤尺寸变小了。于是在接下来40年的行医生涯中，他为超过1000名癌症患者进行了相近的治疗，并声称在骨瘤和软组织肉瘤上取得了杰出的疗效。
但质疑的声音从未停止。一方面，部分注射了细菌或其产物的患者死于败血症；另一方面，许多医生也不相信简单的细菌产物能在癌症治疗上有什么效果。尽管科莱医生最终被誉为“免疫疗法之父”，但在当时，人们管他的疗法叫做“科莱毒素”。随着放疗与化疗的发展，科莱医生的疗法逐渐被人遗忘。癌症与免疫系统的第一次交锋，就这样草草收场。
PD-1：一个幸运的发现
许多重要的科学突破，最初往往来自于幸运的发现。就拿牛痘疫苗来说，现在我们知道，活性得到削减的病原体是疫苗研发的良好出发点，而詹纳当年用来接种的病原体，其活性已经得到了天然的“减活”，是一个极为幸运的事件。在上世纪90年代，另一个偶然的发现，为后世带来了深远的影响。
▲本庶佑教授的课题组找到了PD-1（图片来源：By 大臣官房人事課 (平成25年度 文化勲章受章者：文部科学省) [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）
当时的日本是全世界的免疫学研究重镇之一，不少日本科学家发现了全新的细胞因子，鉴定出了它们的相关受体，并阐明了其信号通路，为免疫学的进展做出了重要贡献。京都大学的本庶佑教授就是诸多免疫学专家之一。他的课题组探明了IL-4与IL-5的cDNA序列，并发现了在抗体形成过程中起到重要作用的AID酶。在20多年前，他的课题组将注意力集中在了细胞的程序性死亡（programmed cell death）上。
一位叫做石田靖雄的研究生接过了这个项目。他们获得了两种在特殊条件下，会发生程序性死亡的细胞系（LyD9，一种造血祖细胞；2B4.11，一种T细胞杂交瘤细胞），并做出了合理的假设：在细胞启动程序性死亡的步骤，就会启动相应的RNA与蛋白合成。如果能找到这些RNA或蛋白质，也许就能发现在其中起到关键作用的基因。顺着这个思路，研究人员们筛选出了一系列可能参与程序性细胞死亡的cDNA，其中的第一个基因被命名为PD-1（programmed cell death protein 1）。
研究人员们随后做了一系列的分析，确认了PD-1基因的表达模式。通过这些数据，他们在论文中指出“PD-1基因的激活，可能参与到了经典的程序性细胞死亡过程中”。由于PD-1在癌症免疫疗法中的重要地位，这篇论文至今已被引用超过1600次。但在当时，谁也没有意识到这个发现的巨大临床潜力。
PD-1，免疫系统，癌症
人类将PD-1与免疫系统挂起钩来，还是几年后的事。在1999年，本庶佑教授的课题组决定在小鼠中敲除PD-1基因，看看它究竟有什么功能。有趣的是，缺乏PD-1的小鼠，有一半出现了红斑狼疮般的症状，这是一种严重的自身免疫疾病。研究人员们据此推断，这些小鼠体内的免疫系统得到了异常激活。也就是说，PD-1在小鼠体内，起到了抑制免疫系统的作用。
在与本庶佑教授的合作之下，Arlene Sharpe教授与Gordon Freeman教授随后找到了PD-1的两个配体PD-L1与PD-L2，并阐明了PD-1参与的信号通路。研究表明，PD-1的确能抑制T细胞的功能，这也证实了本庶佑教授课题组的猜测。更重要的是，研究人员们在一篇《Nature Immunology》的论文中指出，“在许多肿瘤细胞系中，PD-L1与PD-L2的mRNA水平都有所上调”，暗示了这条通路与癌症有着关联。
▲在免疫疗法问世的道路上，做出了重要科学发现的陈列平教授（图片来源：耶鲁大学官方网站）
而说到PD-1在癌症治疗上的应用，就不得不提陈列平教授的名字。1999年，他在梅奥诊所的课题组率先发现了PD-L1（当时被称为B7-H1）。随后，他的团队用无可辩驳的证据，表明PD-L1对肿瘤的生存有至关重要的作用。在2002年的一篇《Nature Medicine》论文里，他们又发现，黑色素瘤与肺癌等肿瘤组织上表达有PD-L1，且能够促进肿瘤特异T细胞的凋亡，让它们无法对癌细胞展开攻击。在一项关键的实验里，研究人员们还在培养皿中表明，靶向PD-L1的抗体，能逆转T细胞的这种凋亡！陈列平教授课题组在论文的摘要中富有前瞻性地写道，“这些发现可能带来基于T细胞的癌症免疫疗法。”
癌症免疫疗法
事实上，这并不是人类首次想到通过免疫系统治疗癌症。早在半个多世纪前，诺贝尔生理学或医学奖得主Frank Macfarlane Burnet博士就提出了癌症免疫监控的理论——据估计，每天人体内都会产生至多3000个癌细胞，而正是我们的免疫系统的监控与杀伤作用，才能预防它们形成肿瘤。
这个理论听上去很吸引人，但鲜有人能对它进行证实。用现在的眼光看，这丝毫不令人惊讶。当时，常规的免疫疗法专注于肿瘤特异的抗原。一些科学家相信，一旦免疫系统接触到这些抗原，就会像汽车踩下油门一般，引擎高速运转，对肿瘤产生免疫杀伤。但就如许多人指出的那样，肿瘤患者体内早就产生了无数肿瘤特异的抗原，但理应早就把油门踩到最大的免疫系统，却没有起到应有的效果。这是因为当时的人们还没有意识到，要让免疫系统成功生效，还需要移除掉它的“刹车”。
▲James Allison教授做出的发现，最终带来了突破性的免疫疗法Yervoy（图片来源：By Gerbil [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], from Wikimedia Commons）
1996年，德克萨斯大学的James Allison教授在癌症免疫疗法领域做出了突破。他的团队发现，CTLA-4蛋白正是免疫系统的刹车之一。而抑制CTLA-4的功能，果然能起到对抗肿瘤的效果——在小鼠体内，研究人员注射了抑制CTLA-4的抗体，并发现小鼠身上的肿瘤迅速缩小。更可喜的是，这些小鼠似乎对肿瘤产生了免疫力，新植入的癌细胞无法在它们身上顺利生根。这项突破发表在了《科学》杂志上。
图片来源：《科学》
本庶佑教授等学者很快就意识到，PD-1可能也是一个类似的“免疫刹车”，陈列平教授的发现更是指明了一条可行的道路。2002年，京都大学的本庶佑教授与湊长博教授合作阐明，在小鼠体内抑制PD-1通路可以极大地增强它们对肿瘤的抵抗力。在PD-L1抗体的作用下，黑色素瘤细胞的生长得到了显著的抑制。而在缺乏PD-1的小鼠体内，黑色素瘤细胞更是被彻底压制。“这些结果表明……抑制PD-1与PD-L1的结合，有希望带来针对特定肿瘤的免疫疗法。”研究人员们在论文摘要中写道。
本庶佑教授知道，是时候把这项研究转化为治疗患者的新药了。
穿越死亡谷
科学转化从来不是一条简单的道路，本庶佑教授迈出的第一步就遇到了挫折。如同许多专注于科研的机构一样，京都大学在专利申请上并没有许多经验，无法为他提供协助。为此，本庶佑教授不得不依靠自己在业界的人脉，与小野药品（Ono Pharmaceutical）合作，申请到了PD-1免疫疗法的临时专利。
但这并不意味着有医药公司就愿意协助开发这款免疫疗法。尽管本庶佑教授信心满满，但却在医药界四处碰壁。当时，不少试图用免疫疗法治疗癌症的临床试验都以失败告终，包括与他合作申请专利的小野药品在内，本庶佑教授接触的所有日本公司都对这个想法表示怀疑，不愿承接研发项目。无奈之下，本庶佑教授只能将目光投向海外。
有趣的是，相隔一个太平洋的Medarex公司对此产生了浓厚的兴趣。总部位于普林斯顿的Medarex拥有业内先进的全人源抗体开发平台，正在寻找富有潜力的研发项目。1999年，这家公司曾与James Allison教授达成合作，开发针对CTLA-4的抗体药物（这款名为ipilimumab的抗体于2011年获美国FDA批准上市，商品名为Yervoy，目前尚未在中国大陆获批）。
Medarex的看好，也终于让小野药品下定决定参与到这个项目之中。2005年，这两家公司达成合作，共同推进这款免疫疗法的临床研发。
2009年，全球知名药企百时美施贵宝（BMS）顺利收购Medarex。在这项眼光独到的收购之下，以BMS-936558（后被称为nivolumab）之名，这项免疫疗法的研发得到质的飞越。
2012年，《新英格兰医学杂志》上的一项研究引起了业界的广泛关注。在一项1期临床试验中，296名罹患不同类型肿瘤的患者接受了nivolumab的治疗，并取得了前所未有的效果——在多种不同的肿瘤类型中，这款免疫疗法都能起效。在该研究中，非小细胞肺癌患者的缓解率为18%，而这一数字在黑色素瘤患者与肾癌患者中，分别是28%与27%。更关键的是，病情得到缓解的患者，疗效还很持久，部分患者缓解持续达1年以上?！缎掠⒏窭家窖г又尽分赋?，这是过去30多年来免疫疗法交出的最好成绩。次年，《科学》杂志将癌症免疫疗法列为“年度科学突破”。
▲癌症免疫疗法被评为2013年“年度科学突破”（图片来源：Jennifer Couzin-Frankel, (2013) Cancer Immunotherapy, Science, DOI: 10.1126/science.342.6165.1432）
Nivolumab（纳武利尤单抗注射液，即欧狄沃）之后的研发进程，也没有让等待这款创新疗法的患者们失望。2014年7月4日，这款新药在日本率先获批上市，使其成为了全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂。如今，它已在全球超过65个国家和地区获批上市，为大量患者带来了生的希望。在晚期非小细胞肺癌的治疗上，全球多个临床试验中取得的真实世界数据证实了其在不同国家患者中，具有一致的疗效与安全性。而在长期的随访中，经过欧狄沃治疗的晚期非小细胞肺癌患者5年生存率达16%，明显优于不到5%的过往数据。
加速来到患者身边
在政府诸多利国利民的改革新政下，创新药物审评审批方面取得了诸多突破性进展，海外新药来到患者身边的速度也在近年得到显著提升。2017年12月，《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》出炉，在恶性肿瘤等疾病领域能取得明显临床优势的创新药品有望获得优先审评审批。欧狄沃从这些激励创新的政策中获益良多。
作为在中国大陆启动的首个PD-1抑制剂关键3期临床试验，CheckMate-078所招募的患者90%来自这一地区。预设的中期分析研究结果显示，使用欧狄沃生存获益显著，与化疗相比，欧狄沃可降低死亡风险32%；且无论PD-L1表达与否，所有鳞癌以及非鳞癌患者均能有生存获益。这也让欧狄沃成为了首个经过3期临床试验证实，能为中国大陆地区经治晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存获益的PD-1抑制剂。
这些数据与国际大型临床试验取得的成果一致，证实了欧狄沃在东西方人群中无显著差异。也是出于优异的中期分析结果，该研究在去年11月被数据监察委员会提前终止，并获得中国国家药品审评中心授予的优先审评资格。今年6月15日，欧狄沃成为了在中国大陆地区首个获批的癌症免疫疗法，也是目前唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂。这距离百时美施贵宝在2017年11月为其递交的上市申请，仅过了半年多的时间。
▲吴一龙教授是2017第十一届药明康德生命化学研究奖“杰出成就奖”得主（相关阅读：
杰出成就奖 | 吴一龙：世界“肺癌克星”中的首张华人面孔）
值得一提的是，肺癌是中国发病率最高的癌症，也是癌症死因之首。CheckMate-078的首要研究者吴一龙教授指出，在获批之后，“欧狄沃将为医生及中国经治非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择，并让部分患者实现长期生存，具有划时代的意义”。
造福更多中国患者
我们相信，在非小细胞肺癌适应症上的获批，只是欧狄沃造福广大中国患者的开端。
同样是肺癌，今年8月17日，在美国FDA的批准下，这款重磅免疫疗法成为了近20年来首个问世的小细胞肺癌免疫治疗方案。
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在肺癌之外，肝癌与胃癌分居中国癌症死亡原因的二、三位。目前，欧狄沃尚未在中国大陆获批治疗肝癌与胃癌，但全球多项临床试验显示，这款重磅疗法同样有希望给罹患这两种癌症的患者带来福音。
肝癌方面，nivolumab于2017年9月被美国FDA批准用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者，这也是迄今为止全球肝癌治疗中，唯一获批的免疫肿瘤治疗药物。支持其获批的CheckMate-040研究显示在之前已接受过索拉非尼的患者中，所有患者的中位总生存期（OS）达15.6个月，其中疾病稳定（SD）患者中位OS可以达到16.7个月。在取得病情缓解（CR或PR）的患者中，其中位OS更长，至今仍未达到，长期获益明显。在缓解持续时间（DOR）方面，治疗组的数据能够达到19个月，获益同样明显。而在未接受过索拉非尼治疗的患者中，所有患者的中位总生存OS更长，达到了28.6个月?；航獬中奔銬OR为17个月。
在胃癌方面，nivolumab也同样彰显出了积极疗效。ATTRACTION-2临床3期研究显示，与安慰剂相比，nivolumab使患者死亡风险显著降低了37%。此外，nivolumab的客观缓解率（ORR）为11%，缓解持续时间（DOR）为9.5个月。值得一提的是，nivolumab的3-4级不良反应仅为10%，而因治疗相关不良事件所致的停药率仅为3%，与安慰剂组的2%相似。在日本等多个东亚国家与地区，nivolumab已获批治疗不可切除的晚期或复发性胃癌。
纵观全球，目前，欧狄沃已获批17个适应症，涉及9个瘤种。其与伊匹木单抗注射液（海外商品名Yervoy）构成的组合是全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤药物联合疗法，已在美国获批治疗黑色素瘤、结直肠癌、以及肾癌。诸多纪录之下，大量中国患者的未来可期。
从1992年药物靶点的偶然发现起步，到2014年创新药的首度全球获批，再到2018年造福广大中国患者，这款突破性免疫疗法已经走过了26年的漫长道路。在这里，我们向基础科学家、新药研发人员、以及医药监管部门致以崇高敬意。正是你们的努力、坚守、与创新，才让诸多中国癌症患者迎来了改写生命的全新机遇。
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鲸准研究院最新发布《2018肿瘤基因检测市场研究报告》
2018年最新肿瘤基因检测市场研究报告来源： 鲸准研究院
随着基因测序技术的快速发展，国内基因检测行业自 2015 年迎来高峰，随即市场竞争不断加剧，基因检测应用范围也逐渐拓宽。目前华大基因、贝瑞基因依靠无创产前筛查等生育健康类基因检测服务，已于 2017 年相继上市并成为该细分领域头部公司。但肿瘤基因检测领域市场格局仍未稳定。
全国每年约 400 万肿瘤新增病例，根据疾病复杂程度、患者需求程度等综合因素，肿瘤基因检测市场前景和潜在市场规模，比无创产前筛查（下称 NIPT）市场更大?？梢栽ぜ?，该领域可诞生更多头部公司，市场竞争也很激烈。
参考 NIPT 市场从无序走向规范的发展轨迹，在接下来一到两年时间里，随着 PD-1 等肿瘤创新药物上市，及用于肿瘤诊断的 NGS 高通量试剂盒产品获批，肿瘤基因检测市场将迎来洗牌，市场进入壁垒也将进一步提高。为此，我们拟在本报告中讨论如下问题：
- 目前肿瘤基因检测市场主要有哪些竞争主体？其分别处于什么样的市场位置？
- 在肿瘤基因检测领域中，企业的核心竞争力是什么？哪些企业能凭借核心竞争力占据市场头部位置？
- 目前肿瘤基因检测公司的商业模式有哪些？在市场逐渐洗牌过程中，哪些商业模式有望产生盈利？
- 未来肿瘤基因检测行业发展趋势是什么？除伴随诊断市场进一步扩大外，肿瘤早筛的发展机会将在何时到来？
01. 技术简介
与基因检测行业整体的技术基础类似，肿瘤基因检测发展有赖于二代测序技术等检测技术的推广。同时以 ctDNA 检测为代表的肿瘤液体活检技术的进步，为基因检测在肿瘤临床诊断领域的应用进一步奠定了基础。
1.1 基因检测技术
基础技术分类：基因检测泛指通过对体液、组织、细胞或细胞分泌物中的染色体，DNA 或者 RNA 分子进行检测的一系列技术。其中以核酸扩增为基础的 PCR 技术、以荧光杂交检测为基础的 FISH 技术，基因芯片技术及基因测序技术，共同构成了基因检测技术的基础。1990 年开始的人类基因组计划引领了测序技术的普及和进步，到 2014、2015 年左右，二代高通量测序技术（简称 NGS）使得基因测序成本快速下降，个人的全基因组测序成本降至 1000 美元左，基因检测在肿瘤临床检测的应用前景逐渐明朗。
按检测对象分类：目前按照检测具体对象和目来分类的话，多数公司提供的基因检测服务可分为 DNA测序和 RNA测序。其中 DNA 是遗传信息的载体，RNA 可实现遗传信息在蛋白质上的表达。相对成熟的与肿瘤疾病相关的基因检测包括, 检测 DNA 分子基因突变、插入、缺失、融合和拷贝数变化等情况。此外，DNA 甲基化也是许多公司的技术研发方向之一。DNA 甲基化可导致基因表达的关闭和失活，特定基因和位点的甲基化变化，已被证明与一些肿瘤的发生相关，理论上可用于肿瘤早筛及诊断，但这种检测方法尚在开发阶段，有待进一步研究和验证。
1.2 液体活检技术
按检测对象分类：肿瘤液体活检泛指通过检测血液、尿液、脑脊液等体液中的 DNA 或 RNA，来为临床对疾病的诊断提供信息。肿瘤液体活检按检测对象，可分为循环肿瘤细胞（简称 CTC）检测、循环肿瘤 DNA（简称 ctDNA）检测和外泌体检测。
ctDNA 是游离在外周血中肿瘤细胞的 DNA 碎片，通过检测和收集这些碎片的信息，可在肿瘤还未生长到可被观测到的程度时，更早检测到肿瘤的发生。该技术目前研发成熟度较高，应用范围最广，主要用于监测人体内肿瘤疾病演化情况。CTC 是肿瘤组织释放到血液中的活细胞，能提供更完整的肿瘤细胞基因组信息，但检测技术的灵敏度和特异性还有待突破性进展。外泌体则可提供更多 RNA、蛋白质方面信息，也待进一步研究。
优势和局限性：经典肿瘤诊断技术包括组织活检、影像学检测等。这些检测技术对早期、无法观测到的肿瘤没有识别力。同时手术活检、穿刺活检等组织活检方式，为侵入式操作，其对病人体质要求较高，一些病人甚至无法做手术活检。而研究表明，在影像检验显示出明显的肿瘤发病迹象前，早期患者血液中可能已经出现 CTC 和 ctDNA。
因此与经典肿瘤诊断技术相比，肿瘤液体活检一方面可更早期地检测到肿瘤的存在。另一方面，其只需抽取患者少量血液或者提取体液、分泌物等，减少了患者取样痛苦，支持多次取样，更便于动态监测患者病情。但该类技术也存在局限性，其检测精准度受限于肿瘤类型和肿瘤发生的部位。也就是说，并不是所有类型的肿瘤都能通过液体活检准确检测到，其检测方法仍然需逐步完善。
02. 应用场景
基因检测在肿瘤领域的应用，理论上可贯穿肿瘤疾病周期全流程，包括风险预测、早期筛查、分子分型、用药指导、预后监测等环节。目前落地最快的主要是肿瘤分子分型、用药指导和预后监测。尤其在靶向药用药指导领域，基因检测扮演了重要角色。
现全球范围内上市的肿瘤靶向药约有上百种，中国上市的仅有 20 多种，集中于肺癌、结直肠癌、乳腺癌等，卵巢癌和前列腺癌重磅靶向药则在最近一年获批。此外还有许多肿瘤靶向药正处于研发、申请上市过程中，未来基因检测在部分肿瘤患者治疗过程中，或有望成为常规性检测项目。
03 市场现状及竞争分析
3.1 市场规模
全国每年新增肿瘤病例约 400 万，再加上部分肿瘤患者可能复发，其绝对数量恐更为庞大，可见肿瘤基因检测的市场前景。但目前国内现上市的肿瘤靶向药数量有限，加之基因检测行业整体正处于起步阶段，肿瘤基因检测市场潜力还远未释放。仅从燃石医学 2017 年自主统计的医院终端肿瘤基因检测服务情况看，其 2017 年收入约为 2 亿元，占市场份额约 20%-25%，可推算去年基于 NGS 技术的肿瘤基因检测市场规模，保守估计不到 10 亿元。这与基因检测在肿瘤用药指导方面的市场容量“天花板”相距甚远。
在美国，靶向药在肿瘤患者用药结构中占比超过 50%，而中国目前约为 10%-20%?？悸堑浇侥曛琢龌蚣觳馐谐〕时端僭龀?，及 CFDA 药品审批制度改革等积极因素，预计未来能从基因检测用药指导获益的肿瘤患者约 30% 左右，即每年检测超过 100 万人次。由于肿瘤患者常见耐药和复发情况，假设患者每年作两次基因检测，市场上肿瘤基因检测产品价格大概在 7000 元 -20000 元之间，均价 10000 元，则未来肿瘤基因检测在用药指导方面的潜在市场规?？纱?100 亿元。
至于市场潜力何时能充分释放，目前来看短期时间内很难实现。仅从 BBCResearch 的统计结果看，2017 年全球基因测序市场规模为 79 亿美元，预计 2018 年可达 117 亿美元，年复合增长率约 30%。尽管自 2018 年 5 月 1 日起，国内实际进口的全部抗癌药将实现零关税，可带动包括肿瘤靶向药在内的抗癌药物销量增长，但基于 NGS 技术的肿瘤基因检测市场要达到百亿规模，可能还需五年以上时间。
3.2 市场竞争要素
肿瘤基因检测是基因检测的临床应用方向之一，和已经成熟的无创产前筛查市场类似，其市场竞争也主要围绕技术、资源、渠道和合规性展开。但具体到肿瘤基因检测领域，由于肿瘤疾病较为复杂、种类繁多，其在上述四个方面的市场进入壁垒更高。随着市场竞争的加剧，没有核心竞争力的公司会被逐渐淘汰。
3.2.1 技术层面：在肿瘤基因检测领域中，检测技术的敏感性和特异性、实验室质量控制能力及生物信息分析能力，对检测结果准确性及临床的指导价值具有决定性影响。其中涉及 ctDNA 提取、富集，测序文库构建、目标区域捕获等多个环节，每个环节都有不同技术要求和门槛。而且肿瘤基因检测和液体活检技术更新速度也较快，跟不上最新趋势的公司很容易被淘汰。比如当下正热的 PD-1/L1 免疫检查点抑制剂，其要求评估患者肿瘤突变负荷（简称 TMB）、微卫星高度不稳定（简称 MSI-H）等一系列情况，这对检测技术的要求远超过普通的肿瘤靶向药。
3.2.2 资源和渠道：除了技术过硬，科研资源的积累及临床渠道的推广，也是肿瘤基因检测领域市场竞争的关键要素。截至 2018 年 4 月底，全国公立医院共 12596 个，三级医院 2267 家。肿瘤疾病诊疗较为集中的医院约 100 多家，如北京协和医院、解放军 301 医院、北京大学肿瘤医院等，其吸纳了国内大部分肿瘤患者。而这些医院是肿瘤基因检测领域公司，需重点争取的科研合作对象及临床推广渠道。
因此在产品设计、服务流程中，各市场竞争主体须充分理解医院、医生的科研需求和临床需求。比如缩短检测报告周期，注重基因检测数据与临床表型的结合，甚至包括提高检测报告的可读性、注意与患者的沟通方式等一系列细节问题。未来随着分级诊疗、医联体等政策推进，一些客流量较大的地方三甲医院，也有意愿开展肿瘤基因检测服务，但不具备相应服务能力，其有可能成为肿瘤基因检测领域的又一重要阵地。而目前已有公司试图与地方三甲医院共建分子诊断中心，以此为平台推广肿瘤基因检测服务和产品。
3.2.3 合规性：合规性是肿瘤基因检测领域的另一核心竞争要素。目前肿瘤基因检测领域监管主要涉及的部门为卫生部门和食药监部门。早在 2015 年，原国家卫生计生委便印发了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，并陆续公布了入选肿瘤 NGS 基因测序临床试点单位的名单。而基于 NGS 技术的肿瘤基因检测试剂盒、生物信息分析软件则向来属于医疗器械，经食药监部门审批方可上市。尤其后者直接决定了企业产品，能否获得政府背书、进入规模较大的医院内市场，否则若只采取 LDT 模式，其增长空间有限。
3.3 市场竞争格局
目前肿瘤基因检测领域，大体可将其主要的市场竞争主体分为两类，一类是成立时间较早的、相对“老牌”的基因检测公司，包括华大基因、贝瑞基因、迪安诊断、达安基因等。其中华大基因和贝瑞基因，于 2017 年凭借 NIPT 业务上市，前者基因检测样本量较大，后者与国家肝癌中心合作发起了肝癌早筛项目，拟在肿瘤早筛方向发力。而博奥生物、达安基因、诺禾致源等普遍成立于 2000 年或 2010 年左右的公司，大多曾以生物芯片、PCR 技术或科研服务为主营业务，其在肿瘤基因检测临床应用领域竞争优势不明显。
第二类市场竞争主体，大多于基因检测发展高峰期 2015 年前后成立，成立初期便专注于肿瘤基因检测领域。少数公司成立于 2010 年前，但也以肿瘤基因检测为主营业务。这些公司因业务方向相对聚焦，具有技术和专业优势。尤其借助风险投资的热潮，许多创业公司初期投入大量资金，用于肿瘤基因检测技术研发和样本积累。但经过近三年的市场竞争，大批公司被淘汰，少数公司仍具竞争力。
其中，分别于 2014 年成立的燃石医学，和最早于 2008 年在加拿大多伦多成立的世和基因，暂时处于市场领先位置。从营业收入和市场占有率看，燃石医学和世和基因医院终端服务收入，在以 NGS 为主的肿瘤基因检测市场排名靠前。二者旗下 NGS 肿瘤基因检测试剂盒产品，也已进入“创新医疗器械特别审批”通道，有望在今年下半年或明年获得审批上市。
其余专注肿瘤基因检测的公司中，臻和科技、吉因加、泛生子基因等创业公司发展速度较快，凭借科研合作或销售推广，快速积累了大量样本数据，渠道遍布大城市三甲医院。而鹍远基因、思路迪、至本医疗、海普洛斯等公司，也因商业模式独特、技术实力较强或大科学家坐阵等因素，受到资本市场关注。
但总体看来，肿瘤基因检测市场格局仍未稳定，绝大多数肿瘤基因检测公司的主要业务集中于用药指导，该市场产品差异化程度还不明显。预计随着 NGS 肿瘤基因检测高通量试剂盒陆续获批，及更多靶向药包括 PD- 1 免疫检查点抑制剂的上市，该领域市场竞争格局将更为清晰，企业竞争也将走向差异化。
3.4 业务模式特点
LDT 模式：目前在肿瘤基因检测领域，检测机构只需通过相应实验室资质认证，即可使用 PCR、FISH 等技术出具检验报告，或将获得批准的 PCR 试剂盒推广至医院。但 NGS 在肿瘤诊断和治疗上的应用还处于试点阶段，只有试点单位才能出具临床检验报告，且 CFDA 至今还未批准用于肿瘤诊断的 NGS 高通量试剂盒上市。因此在肿瘤基因检测领域，以 NGS 技术平台为主的公司主要使用第三方外检（LDT）模式，通过与临床医生科研合作、出具建议性报告，或与试点医院成立联合实验室等方式，协助医生判断患者病情、参与肿瘤患者诊疗。该模式要求企业与临床医生保持密切联系，推广方式类似医药代表，对企业渠道控制能力提出了较高要求。
IVD 产品模式：预计今年下半年开始，CFDA 会陆续批准用于肿瘤诊断的 NGS 试剂盒产品上市，届时 IVD（体外诊断）产品模式或将成为更多肿瘤基因检测公司的选择。目前看来，这些试剂盒产品大多针对某几个特定基因，属小 Pannel 基因检测范畴，适合在医院病理科推广，促使其成为医院内部即可开展的常规检测项目。该模式优势在于，企业产品一旦进入医院采购名单，将显著提升企业收入，但前提是医院需具有相应的检测设备。
由于 PCR 技术起步较早、成本相对 NGS 更低，基于 PCR 技术的检测试剂盒产品，目前是基因检测 IVD 产品的主流，。但未来随着 NGS 测序成本进一步降低，加之 NGS 技术能检测更多基因，用于肿瘤诊断的 NGS 检测试剂盒，也有望占据大部分院内市场。而 LDT 模式，则在覆盖上百个位点的大 Pannel 基因检测服务中，仍将发挥重要作用。
04 代表性公司分析
4.1 燃石医学：立足医疗行业特性，较早布局 IVD 试剂产品
Ø成立时间：2014 年 3 月。
Ø融资情况：2016 年下半年，获红杉资本、济峰资本、招银国际、联想之星 B 轮融资 3 亿元；2015 年获济峰资本、红杉资本、联想之星 A + 轮融资 1.5 亿元；2014 年获北极光创投、联想之星 A 轮融资 4000 万元。
Ø团队构成：CEO 汉雨生，曾任 BioTek Instrument 中国区总经理、北极光创投投资经理；COO 揣少坤，拥有生物信息学与转化医学领域 13 年的资历；CMO 刘颢，曾于诺华、辉瑞主持新药研发。团队成员约 450 人，研发部、医学部、生物信息分析部、市场部占比较大。
Ø主要产品或服务：1. 根据癌种、基因型等提供 30 余种基因检测服务，如 520 基因大 Panel 检测、遗传性肿瘤易感基因检测、肺癌相关 168 基因检测、肠癌、淋巴瘤等专业基因检测等。
2. 旗下 IVD 产品人 EGFR/ALK/BRAF/KRAS 基因突变联合检测试剂盒（杂交捕获测序法），于 2016 年获得 CFDA 创新医疗器械特别审批通道，预计今年八、九月获批。
Ø发展模式：1. 从学术、品牌、市场等多方面发力，使产品、服务质量获学术界、临床医生认可，并根据临床需求调整产品、服务设计思路；
2. 立足于合规性，率先申请 IVD 产品创新通道，侧重生物信息分析自动化，以占据国内市场、证明产品质量。
Ø战略方向：1. 基于基因检测必将走向院内模式、走向合规性的趋势判断，拟通过试剂盒产品、提高产品质量等建立企业护城河。
2. 参与国内企业药物研发，但仍将临床市场作为业务核心，布局在肿瘤诊疗较为集中的医院，以提高用药指导服务在中晚期肿瘤患者中的市场渗透率；同时将肿瘤早筛作为技术研发重点。
Ø市场推广：1. 服务网络覆盖近 400 家医院，根据医院体量、肿瘤疾病诊疗量确定市场推广重点；
2. 推广肿瘤用药指导服务的同时，附赠患者预后监测服务，获得持续的样本追踪数据，用于技术研发；
3. 与阿斯利康等肿瘤靶向药生产企业合作，推广药品伴随诊断服务。
Ø关键数据：截至目前，累计服务患者超过 7 万例，早筛研发样本 1000 例；在《Annals of Oncology》等学术期刊与合作医院、医生联合发表近 30 篇 SCI 文章，平均影响因子约 6.4，其中近一半影响因子大于 10；与医院、医生合作的科研项目达 180 个。
Ø优势及亮点：1. 先发优势。初期便确定基因检测将走向院内检测的方向，由此将试剂盒产品作为战略重点。国内医疗器械审批一般需要三年以上时间，进入创新审批通道可缩短至一年半至两年，这意味着产品率先获得的审批的公司具有先发优势，可通过试剂盒批量销售，降低企业经营成本。
2. 战略优势。立足于技术稳定性和产品质量，同时重视学术、品牌影响力的构建，有利于夯实产品推广、销售的基础，即临床医生、医疗机构的认可，其发展模式可持续性强；而在政府对大 Pannel 基因检测服务监管态度尚不明确的情况下，小 Pannel 试剂盒获批有利于应对政策不确定风险。
Ø挑战及风险：肿瘤基因检测市场竞争激烈。公司暂处肿瘤基因检测市场第一梯队，但除面临世和基因的竞争压力外，臻和科技、吉因加等多家发展较快的公司，也构成了公司发展的潜在外部威胁。
4.2 臻和科技：把握临床需求，全面评估肿瘤疾病
Ø成立时间：2014 年 11 月。
Ø融资情况：2018 年 2 月宣布获经纬中国、正心谷创新资本等 C 轮融资 2.1 亿元；2017 年 2 月宣布获正心谷创新资本、凯风创投、雅惠精准医疗基金 B 轮融资 1.28 亿元；2016 年左右获易孚泽投资、凯风创投、泽厚资本 A 轮融资 2600 万元。
Ø团队构成：CEO 杜波，毕业于北京大学生物学系；首席医学官张恒辉，从事临床及科研转化工作 10 余年。公司员工 300 余人，研发体系中博士占比超过 21%，硕士占比超过 40%。
Ø主要产品或服务： 1. 检测服务包括，肿瘤多靶点检测及联合治疗、实体瘤用药指导方案、针对实体肿瘤 PD-L1/PD- 1 及错配修复四项的蛋白检测产品，涉及结直肠癌、乳腺癌等多个癌种类型。
2. 基于 NGS 针对肠癌和肺癌的试剂盒产品正在申报前的准备过程中。
Ø发展模式：1. 立足肿瘤疾病全面评估，从基因检测、蛋白检测等多维度入手，协助医生制定诊疗方案。
2. 把握临床医生和患者需求，注重缩短报告周期、提高报告可读性，使检测结果易于医生在临床或科研中使用。
3. 建立肿瘤精准诊疗大数据中心、肿瘤门诊。
Ø战略方向：1. 始终从临床需求出发，技术平台、检测维度不限于二代基因测序，为医生和患者提供有价值的临床诊疗方案指导，如区分肿瘤原发灶和转移灶，更精准地指导患者用药。
2. 除参与药企靶点筛选等类 CRO(合同研究组织) 服务外，进一步拓宽与药企的合作范围与深度。
Ø市场推广：销售网络覆盖至全国大部分省份，初期重点为华东、华北、华南地区城市圈；
Ø关键数据：截至目前，积累超过五万份样本数据，绝大多数为第三方送检模式产生的样本量；2017 年至 2018 年有 14 项研究成果入围美国临床肿瘤协会年会（ASCO）；在江苏泰州国家医药高新技术产业开发区建有 1900 平米的医疗器械及诊断试剂生产基地，在无锡建有 1800 平米的肿瘤精准诊疗大数据中心。
Ø优势及亮点：1. 战略优势。公司成立之初，即侧重从临床需求出发，优化产品设计、服务流程，与临床医生保持科研合作，解决临床实际问题，利于后期服务、产品推广。
2. 产品优势。在产品研发和技术优化过程中，紧跟行业、技术最新发展趋势，如于 2017 年即推出针对 PD-L1/PD- 1 药物的检测服务，有利于与之后的竞争对手拉开差距。
Ø挑战及风险：1. 技术不确定性。肿瘤基因检测行业目前尚处初期阶段，技术上还存在许多挑战，如 ctDNA 的抓取、甲基化与肿瘤用药之间的关联等。
2. 政策不确定性。目前与医院共建或独自建立营利性医疗机构，还存在许多阻碍。
4.3 吉因加：聚焦肿瘤精准防治，坚持数据驱动
Ø成立时间：2015 年 4 月
Ø融资情况：2016 年 8 月称获得华大基因、火山石投资、松禾资本等 A 轮融资 2 亿元。
团队构成：董事长易鑫，曾任华大医学首席运营官、华大基因研究院副院长；CEO 杨玲，曾任华大健康事业部负责人、深圳市临床分子诊断重点实验室主任。
Ø主要产品或服务：1. 贯穿肿瘤全周期的临床检测服务。推出肿瘤精准用药、疗效监测、术后监测、遗传风险四个系列检测产品及相应的全病程服务基线计划。
2. 用于泛癌检测的高通量 (NGS) IVD 产品。建立 NGS-IVD 模式的临床应用示范平台，提供去中心化简易操作模式与临床联合实验室的培训及技术支持、服务；自主研发的 OncoBox 肿瘤高性能计算工作站整合高性能计算硬件、信息分析软件、基因解读数据库、数据管理平台为一体，实现从测序数据到检测报告的全自动化生成。
3. 与医药企业协同的科研服务。通过投检测服务，辅助临床试验的患者筛选，提高临床试验成功率，及开发伴随诊断辅助药物上市；通过数据服务，协助企业减少药物研发开支。
4. 面向大众的健康基线计划。从体细胞突变、免疫、遗传三大维度监控癌症，综合评估受检者肿瘤患病风险，包括胃癌等近 10 个癌种。
Ø发展模式：1. 以肿瘤基因数据驱动为方向，致力于获得更多、更全面、更系统的肿瘤样本数据，通过数据挖掘使患者从治疗中获益，从而拓展检测服务维度。
2. 基于肿瘤基因检测趋向 NGS 大 Panel 检测的理念，依托免疫组库、肿瘤分子克隆监测等技术平台，推广覆盖 1021 个肿瘤基因的 NGS 大 Panel 检测服务。
3. 与华大基因战略合作，研发国产测序仪、测序试剂盒等产品，降低测序成本；与荣之联战略签约，在生物云、NGS 临床诊断等方面全面合作，加速 NGS 高通量测序向临床转化。
Ø战略方向：1. 临床检测服务 +IVD 产品双管齐下，满足临床、科研需求，继续提供覆盖范围全面、检测更灵活的 1021 基因大 Panel 检测服务；伴随 Gene+Seq 测序仪上市获批，着力研发和申报小 Panel 试剂盒产品，并在各级三甲医院和肿瘤专科医院重点推广。
2. 在目前新药研发正热的情况下，将更系统地参与药企生物标志物研究、靶点筛选等药物研发流程，协助企业找到肿瘤药物获益人群。
3. 基于 NGS-ctDNA 检测平台，针对大众人群进行肿瘤早期筛查服务，为参与者建立个人连续动态基因数据基线，实现全面、精准、个性化的健康管理。
Ø市场推广：通过与医生科研合作、临床多中心项目等协作形式，使医生认可公司技术、产品，并了解产品的临床价值及患者获益情况，从而获得更多肿瘤数据，同时也推动临床检测服务的销售额。目前合作医院数量近 300 多家，多为一线城市三甲医院。
Ø关键数据：截至目前，已累积超过六万例肿瘤 NGS 检测数据样本，其中近五万份样本以科研合作形式产生，免费检测居多，数据维度包括基因检测数据、随访数据、临床数据等；2019 年年底，肿瘤累计样本量预计达 20 万份；基于 NGS-ctDNA 检测技术，与医疗机构合作的科研项目达上百例。
Ø优势及亮点：1. 市场定位清晰。服务和产品定位明确，根据不同地域、医院需求设计不同的产品和服务模式，形成差异化竞争。
2. 临床资源丰富。肿瘤样本量积累速度较快，为后续科研分析和肿瘤基因大数据挖掘提供平台。
Ø挑战及风险：初期利用科研合作、免费检测的形式可积累大量数据，但资金投入较大，发展后期难以持续；政策壁垒影响 ctDNA 的临床应用。
4.4 思路迪：基因检测协同药物开发
Ø成立时间：2010 年 12 月
Ø融资情况：最新一轮即 E 轮融资发生在 2017 年下半年，由中国国有资本风险投资基金和信中利资本联合领投，此轮融资为 6.7 亿元；2015 年获得 1.46 亿元 D 轮融资。
Ø团队构成：董事长兼联席 CEO 熊磊，拥有 17 年肿瘤生物学、药理学研究经验；CEO 龚兆龙，拥有 10 年美国 FDA 新药评审经验和 10 年药物开发经验。
Ø主要产品或服务：为同时覆盖诊断服务和药物开发的诊疗一体化公司。诊断服务包括肿瘤用药指导同伴诊断检测?？⒅琢霭邢蛞?、PD-L1 免疫检查点抑制剂，后者已进入临床试验后期阶段。
Ø发展模式：1. 通过诊断服务，可提供药物开发数据入口，建立药物开发中同伴诊断的能力。同时建立了诊疗一体化的学术推广队伍，为药物的开发和推广提供基??；
2. 通过新药开发，发挥同伴诊断标志物开发优势。通过精选人群，提高药物临床试验成功率和建立药物的上市壁垒。
Ø战略方向：继续以基于同伴诊断技术的精准医疗作为切入点，指导、确定药物研发方向，并为药物诊疗一体化推广，建立生态协同价值链，实现肿瘤疾病诊疗一体化闭环。
Ø关键数据：在诊断服务板块，目前与 200 多家三甲医院医生有同伴诊断业务合作，服务患者近两万名；在新药开发板块，目前三种药物进入临床试验阶段，其中一种药物进入药物开发后期阶段。
Ø优势及亮点：同伴诊断（基因检测）业务与药物研发业务并举，有利于基因检测数据价值的直接落地；新药如果获批上市，可提升基因检测伴随诊断业务的竞争门槛。
Ø挑战及风险：基因检测和药物研发均需要大量投入，尤其后者研发周期较长、所需资金更多，对企业经营能力提出较大的挑战。
05 行业问题及挑战
5.1 产品同质化：目前在肿瘤基因检测领域，各市场竞争主体产品、服务，多集中于用药指导和预后监测，尤其用药指导大多基于已上市药物或公开靶点。从该市场暂时领先的前 10 家公司总体情况来看，各竞争主体之间与其排名靠前、靠后公司的差异化程度不够明显。
5.2 技术不确定性：尽管肿瘤基因检测及液体活检技术发展较快，但技术和产品仍未成熟，检测的灵敏度、特异性及结果准确性还有提升空间。比如，如何降低 ctDNA 在检测过程中的损耗、降低假阳性率和错误率等。而不同公司的检测结果也存在差异，这可能对肿瘤基因检测行业整体在患者中的认知度，产生负面影响。
5.3 政策不确定性：NGS 在肿瘤诊断中的临床应用，尚处于试点阶段。尽管很快将有基于 NGS 的肿瘤基因检测试剂盒产品获批，但第三方外检服务还未被规范，行业监管仍存模糊地带。参照 NIPT 市场发展过程中，曾出现检测服务全面叫停的情况，肿瘤基因检测还面临政策上极大的不确定性。
06 行业发展趋势
6.1 市场格局将迎洗牌：虽然肿瘤基因检测行业整体正处数据积累阶段，但已有四、五家公司在样本积累量、数据完整度及市场占有率方面走在前面。随着更多靶向药物的上市对检测技术提出更高要求，及医生对检测产品质量的识别能力提升，一批跟不上技术、行业发展趋势的企业将被淘汰。而鉴于今年下半年和明年，CFDA 将陆续批准部分 NGS 肿瘤基因检测试剂盒产品上市，预计到 2019 年该行业整体格局将逐渐清晰，迎来“10 进 3“的洗牌过程。
6.2 企业走向差异化竞争：受技术和产品成熟度所限，目前绝大多数肿瘤基因检测公司的业务，集中在用药指导、药物伴随诊断方面。但未来随着技术更新迭代和行业格局逐渐清晰，市场上主要的竞争主体将走向差异化竞争。差异化可能体现在技术平台上，也可能体现在业务模式和商业模式的选择上，如 IVD 产品模式和 LDT 模式，或体现在某些特色癌种、基因检测位点覆盖范围的偏向上，否则无法形成区别于其他竞争对手的核心竞争力。
6.3 肿瘤早筛是第二增长曲线：因中晚期肿瘤患者存在精准诊疗的刚性需求，加之靶向药在肿瘤患者用药结构中将占据更重要的位置，用药指导和预后监测仍是肿瘤基因检测行业的主要增长点，也是绝大多数肿瘤基因检测公司的主要收入来源。但未来随着肿瘤早筛技术的进步，及中晚期肿瘤患者数据的进一步积累和挖掘，肿瘤早筛有望成为肿瘤基因检测市场的第二增长曲线。只是鉴于技术难度较大、更多信息待验证，预计该细分领域市场至少还需酝酿 2 - 3 年时间。
附：鸣谢名单（按字母顺序排序）
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新发现：低剂量维C和其衍生物在一定程度上抑制肿瘤细胞生长与转移
新发现：低剂量维C和其衍生物在一定程度上抑制肾癌细胞生长与转移
科技日报 / 李大庆 / 2018-07-11
维生素 C 可以防治癌症。从 1970 年诺贝尔奖获得者、生物化学家鲍林提出这一观点以来，争议一直不断。因为高剂量的维 C 虽然可用在肿瘤治疗中，但其不稳定性及高剂量带来的毒性，使得维 C 在肿瘤治疗中的开发与利用停滞不前。
近日，中科院北京基因组研究所慈维敏研究组与北京大学第一医院周利群研究组合作，在正常人体维 C 水平下，将低剂量维 C 和其衍生物磷酸酯镁作用于肾癌细胞系，发现可有效提升细胞内 5 - 羟甲基胞嘧啶（5hmC）的水平，并在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长与迁移。相关研究成果在线发表于最新一期的《欧洲分子生物学组织报告》杂志。
维 C 抑制肿瘤细胞生长的机理是：维 C 通过上调 5hmC 在透明肾细胞癌中的水平，对癌细胞重新编程，从而降低了肿瘤恶性程度，而且对正常细胞几乎没有任何特异性损伤。
这一实验结果也在裸鼠移植瘤、原代透明肾细胞癌病人细胞中得到了印证。5hmC 水平升高，都伴随着肿瘤细胞的恶性减弱?；痪浠八?，5hmC 的重新编程模式，使肾癌细胞更加倾向于向正常细胞方向发展。
该研究首次在肾癌中证实了维 C 可以通过促进一种双加氧酶的活性提高 5hmC 水平，使 5hmC 重新编程至“正常”状态，从而逆转肾癌细胞的组织结构和细胞形态，发挥抗肿瘤效果。专家指出，这一发现不仅为肾癌的治疗提供了新思路，也为表观遗传学在肿瘤治疗中的重要作用提供了最新依据。
据介绍，目前该项研究成果已申请了专利。同时，维 C 联合靶向药物治疗透明肾细胞癌的前瞻性研究也已在合作单位展开。
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中外科学家联手发现姜黄素抑制癌症的晶体机理
中外科学家联手发现姜黄素抑制癌症的晶体机理
网易科学人 / 2018-07-11
图为： 经 x 射线晶体学获得的 3D 图像, 在原子层面上显示了姜黄素（黄红色）结合到 DYRK2（白色）
图片来源：UC San Diego Health姜黄素是一种天然化合物，存在于香料姜黄中，其中姜黄约含 3%～6%，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。医学研究表明，姜黄素具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用。
加州大学圣地亚哥分校医学研究所的研究人员与北京大学和浙江大学的研究人员通过 X 射线晶体学和激酶抑制剂特异性分析，发现姜黄素抑制癌症的晶体机理。这是姜黄素 250 余年的科学研究历史中的首次发现。
姜黄素能在原子程度上与双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 DYRK2 结合。该生化过程是第一次被科学家们发现，而正是由于姜黄素与 DYRK2 的结合抑制了该激酶，从而延缓细胞增殖减轻癌症影响。该研究已经在小鼠细胞中得到验证。
但通常情况下，姜黄素在体内被迅速排出，因此仅其本身可能无法有效治疗癌症?？蒲Ъ颐切瓒云浣懈纳?，使得它在体内能够长时间停留并达到癌症靶细胞。
本项发现是中外学者的共同心血，其中北京大学的季成功（音译）和肖俊宇（音译）参与了姜黄素和 DYRK2 相互作用的可视化研究。而浙江大学的郭兴（音译）则关注于精准定位 DYRK2 的癌症靶向治疗化合物。
本研究论文于 7 月 9 日近期发表在世界顶级期刊 PNAS 上（《美国科学院院报》Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) 上。
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《科学》：发现36年的最强癌基因老祖KRAS，如今或可有药可用
《科学》：发现36年的最强癌基因老祖KRAS，如今或可有药可用
奇点网 / 2018-07-03
KRAS 应该是最难搞定的癌基因了。
它是科学家从人体内发现的第一个癌基因，36 年过去了，科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名 [1]。
以至于美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南只能无奈地指出：携带 KRAS 基因突变的癌症患者，就不建议使用分子靶向药物了。
作为在癌症患者体内出现频率最高的突变基因之一，无论如何科学家不能放过它。
近日，来自奥地利维也纳医科大学的 Emilio Casanova 团队 [2] 和英国格拉斯哥大学的 Daniel J. Murphy 团队 [3] 分别独立证明，已经获得 FDA 和 CFDA 上市批准，目前正在临床上使用的一个第二代 EGFR 分子靶向药物，可以有效抑制携带 KRAS 突变的非小细胞肺癌的发展。
更震撼的是，他们还揭示了背后的机制，有望颠覆我们对 KRAS 致癌过程的认知。他们的研究成果获得顶级医学期刊《科学转化医学》的封面推荐。
封面推荐
在人体内发现的第一个癌基因，是个“老大难”
1982 年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因 [4-6]，并很快确定这个癌基因是 KRAS[7-9]?？蒲Ъ曳⑾?，KRAS 突变之所以能致癌，是因为第 12 位氨基酸从甘氨酸变成了缬氨酸这种变化，改变了 KRAS 蛋白质的结构并使其一直处于激活状态 [10-12]。
科学家在短短的 1 年时间内，就搞明白了 KRAS 突变致癌的原因。那一年，人类对癌症的认知又迈出了关键性的一步。
可让人意外的是，眼看着第四个狗年也即将过去了，携带 KRAS 突变的癌症患者还是没有特效药可以用 [13]。
Emilio Casanova
相较而言，几乎与 KRAS 同一时间被发现的另一个癌基因 EGFR[14]，医生现在可以用三代抑制剂药物轮番搞定它。
曾经有一段时间，科学家认为，作为 KRAS 的上游信号通路，EGFR 和 KRAS 在致癌的过程中应该是穿一条裤子的。而且 EGFR 还处在 KRAS 的上游，从理论上讲，对于 KRAS 突变而言，如果我们搞定给它发号施令的 EGFR 的话，即使它突变了，应该也是蹦跶不起来的。
所以在第一代 EGFR 抑制剂问世之后，很多科学家纷纷开展临床研究，试图突破 KRAS 突变的魔咒。
不幸的是，搞定了 EGFR 并不能让 KRAS 老实下来，第一代靶向 EGFR 的靶向药物 erlotinib 和 gefitinib 对 KRAS 突变无效 [15-17]，几十个临床研究结果都是这样 [18]。
几种常见癌种中 KRAS 基因突变的频率
既然是这样的话，科学家也没啥好说的了，就认了吧。
为了避免后来人重蹈覆辙，他们还定了个教条，“靶向 EGFR 的药物，对 KRAS 突变的癌症患者无效，它俩根本就没有穿一条裤子，是独立的”[19]。后来连 NCCN 指南也指出，对于携带 KRAS 基因突变的患者，各位医生就不要给患者开 EGFR 抑制剂了。
定这个规矩，就是要告诉大家，别再折腾浪费研究经费和医疗资源了，好好针对 KRAS 研发药物吧。
但是，实在是找不到啊。
事出反常必有妖
到目前为止，EGFR 抑制剂治疗 KRAS 基因变异的肺癌无效，一直被医疗圈奉为圭臬。来自奥地利维也纳医科大学的 Emilio Casanova 对这个教条表示怀疑。他想看看，EGFR 明明是在 KRAS 的上游，为什么搞定 EGFR 竟然对治疗携带 KRAS 突变的肺癌患者一点儿都没有效果。
左到右：Herwig Moll（一作）, Emilio Casanova, Julian Mohrherr 和 Laura Wandruszka
直到 2016 年，出现了一线转机。两个研究团队的研究发现，KRAS 的不可逆抑制剂与 erlotinib 或 gefitinib 联用，竟然显示了那么一点协同作用 [20，21]。如此看来上游的 EGFR 信号受体对下游的 KRAS 的活性确实有影响。
注意到这个现象，维也纳团队赶紧找到了肿瘤相关的数据库，分析了携带 KRAS 基因突变的癌组织与健康组织在基因表达组层面的差异。携带 KRAS 基因突变的肺腺癌组织与正常组织相比，ERBB 家族基因（包括 EGFR，也叫 ERBB1；ERBB2；ERBB3；ERBB4）的表达显著升高 [22]，而且升高的程度与癌症的分期呈正相关，分期级别越高，ERBB 表达越多。
这就表明，在携带 KRAS 基因突变的肺腺癌组织中，ERBB 家族的信号是被激活的。如此看来利用 EGFR 抑制剂治疗携带 KRAS 突变的非小细胞肺癌似乎没错，但咋没效呢？
实际上现在想这个问题还不是很困惑。最让人困惑的在后面，研究人员发现敲除携带 KRAS 突变癌细胞的 EGFR 基因，癌细胞的生长变慢了，仔细分析原因，发现是突变后的 KRAS 蛋白活性降低了。这就说明啊，上游的 EGFR 信号，对突变的 KRAS 活性也是很重要的，它们应该还是穿着一条裤子。
EGFR、ERBB2、ERBB3 对 RAS 蛋白的活性很重要
然后 Emilio Casanova 团队又试了第一代 EGFR 的靶向药物 erlotinib、gefitinib，和第二代的 afatinib。结果不管是在培养皿里还是在 PDX 小鼠模型上，起作用的都是 afatinib，而 erlotinib 和 gefitinib 没有任何效果。
这个结果，真是让研究人员哭笑不得。难道之前所有的人都是栽在了第一代 EGFR 抑制剂上。第二代能起效的原因是什么呢？
afatinib 与 EGFR 的酪氨酸激酶结构域（红色）结合
他们回过头仔细分析 KRAS 突变、EGFR 被敲除的癌细胞，他们才发现，实际上在最开始的一段时间里，癌细胞的生长速度是严重放缓的，但是过段时间之后就缓过劲儿了。仔细分析发现 EGFR 的近亲 ERBB2、ERBB3、ERBB4 的表达飙升了。原来是它们三个在短时间内替补了 EGFR 的功能。
巧的是，作为第二代 EGFR 抑制剂，afatinib 的作用范围更广泛，不仅可以抑制 EGFR 的活性，还可以抑制 ERBB2、ERBB3、ERBB4 的活性，把 ERBB 全家一锅端了。
erlotinib 和 gefitinib 与 afatinib 的作用范围不相同，治疗的效果完全不同
英国格拉斯哥大学的 Daniel J. Murphy 团队，从另一个角度也证实了 ERBB 家族对 KRAS 驱动肺癌肿瘤形成的重要性，也发现泛 ERBB 抑制剂对于治疗携带 KRAS 突变的肺癌有价值 [21]。他们表示，这个研究最意外的发现就是，ERBB 家族居然对 KRAS 驱动的肺癌肿瘤形成如此重要。
看来啊，之前科学家没把 EGFR 的小兄弟们当回事儿，所以差点栽在这帮小崽子们身上，并错过那些已经获得临床批准的药物。
Daniel J. Murphy（前排左二）的团队
携带 KRAS 突变患者的曙光
肺癌是所有癌症里面的杀伤力最高的癌种之一，截止目前为止，对所有肺癌患者而言，一旦被确诊，只有不到 20% 的人能再活 5 年 [23]，即使是在发达的资本主义国家，肺癌的杀伤力也丝毫不减。
KRAS 基因是肺腺癌的一个很重要的驱动基因，在西方人群中的突变率为 25%[24]，复旦大学附属肿瘤医院团队发现 KRAS 在中国肺腺癌人群中的突变率为 8.3%[25]。对于这些患者而言，一旦检测到携带 KRAS 突变就意味着预后差，且没有药。
Afatinib 作为第二代广泛 ERBB 抑制剂，已经于 2013 年获美国 FDA 批准上市，用于治疗携带 EGFR 突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2017 年 afatinib 成功登陆中国，是首个在中国获批的第二代 EGFR 靶向药物。
如果 afatinib 等广泛的 ERBB 家族抑制剂，在后续的临床研究中，仍旧表现出如此优异的效果，无数的携带 KRAS 突变的患者将因此获益。
参考资料：
[1]. Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission Possible?[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(11): 828-851.
[2]. Herwig P. Moll , et al. Afatinib restrains K-RAS–driven lung tumorigenesis[J]. Science Translational Medicine, 2018.
[3]. Björn Kruspig, Tiziana Monteverde， et al. The ERBB network facilitates KRAS-driven lung tumorigenesis [J]. Science Translational Medicine, 2018.
[4]. Shih C, Weinberg R A. Isolation of a transforming sequence from a human bladder carcinoma cell line[J]. Cell, 1982, 29(1): 161-169.
[5]. Goldfarb M, Shimizu K, Perucho M, et al. Isolation and Preliminary Characterization of a Human Transforming Gene from T24 Bladder-Carcinoma Cells[J]. Nature, 1982, 296(5856): 404-409.
[6]. Pulciani S, Santos E, Lauver A V, et al. Oncogenes in human tumor cell lines: molecular cloning of a transforming gene from human bladder carcinoma cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1982, 79(9): 2845-2849.
[7]. Parada L F, Tabin C J, Shih C, et al. Human EJ bladder carcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene.[J]. Nature, 1982, 297(5866): 474-478.
[8]. Santos E, Tronick S R, Aaronson S A, et al. T24 human bladder carcinoma oncogene is an activated form of the normal human homologue of BALB- and Harvey-MSV transforming genes[J]. Nature, 1982, 298(5872): 343-347.
[9]. Der C J, Krontiris T G, Cooper G M, et al. Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1982, 79(11): 3637-3640.
[10]. Tabin C J, Bradley S M, Bargmann C I, et al. Mechanism of activation of a human oncogene.[J]. Nature, 1982, 300(5888): 143-149.
[11]. Reddy E P, Reynolds R K, Santos E, et al. A point mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T24 human bladder carcinoma oncogene.[J]. Nature, 1982, 300(5888): 149-152.
[12]. Taparowsky E J, Suard Y, Fasano O, et al. Activation of the T24 Bladder-Carcinoma Transforming Gene Is Linked to a Single Amino-Acid Change[J]. Nature, 1982, 300(5894): 762-765.
[13]. Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission Possible?[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(11): 828-851.
[14]. Gschwind A, Fischer O, Ullrich A, et al. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(5): 361-370.
[15]. Linardou H, Dahabreh I J, Kanaloupiti D, et al. Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer[J]. Lancet Oncology, 2008, 9(10): 962-972.
[16]. Rulli E, Marabese M, Torri V, et al. Value of KRAS as prognostic or predictive marker in NSCLC: results from the TAILOR trial[J]. Annals of Oncology, 2015, 26(10): 2079-2084.
[17]. Papadimitrakopoulou V, Lee J J, Wistuba I I, et al. The BATTLE-2 Study: A Biomarker-Integrated Targeted Therapy Study in Previously Treated Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(30): 3638-3647.
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[19]. Gysin S, Salt M, Young A, et al. Therapeutic Strategies for Targeting Ras Proteins[J]. Genes & Cancer, 2011, 2(3): 359-372.
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[21]. Patricelli M P, Janes M R, Li L, et al. Selective Inhibition of Oncogenic KRAS Output with Small Molecules Targeting the Inactive State[J]. Cancer Discovery, 2016, 6(3): 316-329.
[22]. Subramanian A, Tamayo P, Mootha V K, et al. Gene set enrichment analysis: A knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005, 102(43): 15545-15550.
[23]. Siegel R L, Miller K D, Jemal A, et al. Cancer statistics, 2016[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(1): 7-30.
[24]. Collisson E A, Campbell J D, Brooks A N, et al. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma: The cancer genome atlas research network[J]. Nature, 2014, 511(7511): 543-550.
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创新免疫疗法将问世！利用M1巨噬细胞吞噬癌细胞，有望治疗多种癌症
创新免疫疗法将问世！利用M1巨噬细胞吞噬癌细胞，有望治疗多种癌症
学术经纬 / 2018-07-03
人体内的免疫细胞是抗击病原体的一支大军。无论是病毒、细菌、还是寄生虫，免疫细胞对大多数入侵者都能发动有效的攻击，?；の颐敲馐芗膊〉睦?。
近年来，科学家们发现了免疫细胞的一大新应用——治疗癌症。癌细胞往往带有大量突破，可能被免疫细胞识别。为了逃避免疫细胞的攻击，这些癌细胞演化出了一系列策略，把自己伪装成好人。
▲免疫疗法已经为癌症治疗带来了变革（图片来源：123RF）
但这些伎俩已被科学家们逐渐识破。通过抑制 PD-1/PD-L1 通路，我们能让免疫 T细胞擦亮双眼，对癌细胞发动攻击；此外，我们也能将癌症患者体内的 T 细胞分离出来，安插上识别癌细胞的分子，再输回到患者体内，对癌细胞进行杀伤。
这些利用免疫细胞的疗法都取得了非常出色的成效，也改写了许多癌症的治疗格局。但科学家们也指出，目前的这些免疫疗法都集中在 T 细胞上，略显单调。要知道，免疫细胞的种类可多了。如果这些免疫细胞都能被开发成抗癌疗法，那该有多好！
今日，发表在《自然》子刊《 Nature Biomedical Engineering》上的一项研究，则让我们看到了创新免疫疗法问世的希望。在这项研究里，科学家们表明，巨噬细胞在临床前模型中，对癌症的杀伤效果好得惊人。
巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，于 1882 年被俄罗斯动物学家Élie Metchnikoff 教授所发现。这掀开了人类对先天免疫系统的研究大幕，也让Élie Metchnikoff 教授共同分享了 1908 年的诺贝尔生理学或医学奖。
▲俄罗斯动物学家Élie Metchnikoff 教授率先发现了巨噬细胞
（图片来源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）顾名思义，巨噬细胞有着一副“好胃口”，能吞噬细胞残骸、外来病菌、以及其他病原体。尽管有些研究表明巨噬细胞也能“吃掉”癌细胞，但它们为何不能在癌症刚萌芽时，就把癌细胞吃得干干净净，将疾病消弭于无形呢？
100 多年来，随着人们对生物学了解的不断加深，我们逐渐发现了背后的原因：在我们体内，的确有一群有抗癌活性的巨噬细胞，它们叫做 M1 巨噬细胞。但肿瘤能分泌巨噬细胞集落刺激因子（MCSF），“收买”这些 M1 细胞，让它们变成对癌症睁一只眼，闭一只眼的 M2 巨噬细胞。
更为雪上加霜的是，肿瘤还会表达一种叫做 CD47 的蛋白。这种蛋白就像是写着“别吃我”的小标识牌，迷惑那些没有被癌细胞“收买”的巨噬细胞，让它们放下武器。
就是因为这个双重机制，让巨噬细胞无法对肿瘤进行有效攻击。
▲这款疗法有望激活巨噬细胞，攻击癌症
（图片来源：《Nature Biomedical Engineering》）知道了原因，也就带来了解决问题的方向。来自哈佛医学院旗下布莱根妇女医院的科学家们设计了一种神奇的药物，它能既抑制 MCSF 通路，又抑制 CD47 通路。按照设计，前一条通路被抑制后，巨噬细胞中能攻击肿瘤的 M1 细胞比例会上升；而后一条通路被抑制时，癌细胞“不要吃我”的标签就会被撕掉?；痪浠八?，通过这一款简单的药物，巨噬细胞无法攻击癌症的两大瓶颈，一下子就能被移除。
“我们的技术能通过抑制 M2 信号通路，让 M2 细胞变成 M1 细胞，”该研究的负责人之一 Ashish Kulkarni 教授说道：“如果我们能重新‘教导’这些巨噬细胞，并抑制‘不要吃我’的标签，就有望打破 M1 细胞与 M2 细胞的平衡，增加前者的比例，抑制肿瘤生长。”
▲显微镜下，巨噬细胞（红色）对癌细胞（绿色）开始了吞噬
（图片来源：Ashish Kulkarni, Brigham and Women's Hospital）理论上看，这款新药设计得很完美。但实际效果如何呢？研究人员们在乳腺癌和皮肤癌两种癌症的动物模型中做了测试。这些动物被分为三组，一组接受标准抗癌疗法，一组接受这款创新靶向巨噬细胞的药物，另一组则不接受任何治疗，作为对照。
如科学家们所预期的那样，不接受任何治疗的小鼠，在实验的第 10 天产生了巨大的肿瘤，而接受标准抗癌疗法的小鼠，肿瘤体积则出现了缩小。
令人惊叹的是，靶向巨噬细胞的疗法，几乎彻底抑制了肿瘤的生长！此外，小鼠的生存率也有上升。
▲本疗法（红线）显著减少了肿瘤的体积
（图片来源：《Nature Biomedical Engineering》）“我们甚至看到了巨噬细胞吞噬癌细胞。”该研究的负责人之一 Shiladitya Sengupta 教授说道。
这项结果让科学家们兴奋不已，也让他们迫不及待启动下一步的研发计划。如果该研究能在人类身上得到重复，无疑将为癌症免疫疗法增添一股有力的新军。
参考资料：
[1] A designer self-assembled supramolecule amplifies macrophage immune responses against aggressive cancer
[2] New cancer immunotherapy shows promise in early tests
[3] Eat'em up: Next-generation therapeutic helps immune cells detect, destroy cancer
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全球癌症报告：2006-2016十年间癌症病例暴增28%
全球癌症报告：2006-2016十年间癌症病例暴增28%
康健新视野 / 2018-06-21
近日，《美国医学会杂志》子刊 JAMA Oncology 发布了一篇全球癌症负担报告，2006 至 2016 年十年全球癌症病例增加 28%，很大程度上与人口增长和人口老龄化有关。无论肿瘤的发病率、死亡率，还是致残率，不同国家之间存在着巨大差异，其中，最不发达国家的增幅最大。这提示：加强规划癌症预防和广泛普及癌症医疗可及性，对于全球实现医疗公平性以及实现对癌症等非传染病控制目标而言，至关重要。
全球范围内，癌症蔓延以及其他非传染性疾病威胁，已经引起了广泛重视。2017 标志着全球致力于控制癌症过程中的又一个里程碑。2017 世界卫生组织的最高权力机构世界卫生大会（WHA），通过一项癌症防控新决议，提出当下迫切需要作出重点努力，以实现如下两个重大卫生健康目标：
- 2011 年联合国关于《非传染性疾病预防和控制政治宣言》中的目标：癌症等非传染性疾病的过早死亡率降低 25%；以及，
- 2016 年联合国关于《全球可持续发展系列目标》中第 3 大卫生健康目标：通过积极实施预防、治疗以及促进身心健康等措施，到 2030 年使得癌症等非传染性疾病的过早死亡率下降减少 1 /3。
不过，关于包括癌症在内非传染性疾病对人类发展的潜在威胁，尽管各国都提高了认识，但大多数国家在非传染病控制方面的工作进展很缓慢。
特别值得一提的是癌症，相比其他健康威胁（诸如 HIV感染、结核病或疟疾等），癌症的威胁具有很大的特殊性，需要采取独特的预防、诊断和治疗方法。迄今为止, 还没有哪个国家能够完全克服癌症这一挑战。
▲2006-2016 年间，全球癌症发病率年度变化情况：黄色至红色区域代表发病率升高，蓝色区域代表发病率降低；
颜色越深，升高或降低的幅度越高（图片来源：JAMA Oncology）本次 JAMA Oncology 报告，旨在评估全球各国的癌症负担随时间的变化规律，以期帮助指导制定针对性的癌症防控相关政策、优化卫生资源配置。
研究人员评估了全球 195 个国家和地区的肿瘤发病率、死亡率和相关致残率，特别是 2006-2016 的 10 年间的变化。其核心发现如下：
- 2016 年，全球共有 1720 万癌症病例，其中死亡病例数 890 万；
- 2006-2016 年 10 年间，癌症病例数增加了 28%，人口老龄化和增长是其主要驱动因素；
- 全球男性中最常见的癌症为前列腺癌；
- 全球女性中最常见的癌症为乳腺癌；
- 2016 年全球排名前十大癌症负荷依次为：
1. 肺癌；
2. 结直肠癌；
3. 乳腺癌；
4. 皮肤黑色素瘤；
5. 前列腺癌；
6. 胃癌；
7. 肝癌；
8. 宫颈癌；
9. 白血病；
10. 非霍奇金淋巴瘤。研究者特别指出，2006-2016 年 10 年间癌症负荷的增加幅度，在不同的癌症类型、地区和性别，存在很大差异。癌症发病率，受到了人类预期寿命的延长、人口增长、人口老龄化、人口社会发展水平的影响。癌症的增多，很大程度上可归因于人类预期寿命改善和人口增长。
这些数据，反映了全球癌症疾病负担，有助于指导有关各方，清晰地认识癌症防控方面的进展和潜在障碍，更加有针对性规划制定防癌政策和措施，更好地做出必要的战略性投入，最终有利于加快实现对癌症控制目标。
参考资料：
[1] Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016 A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study
[2] Cancer prevention and control in the context of an integrated approach
[3] 2011 High Level Meeting on Prevention and Control of Non-Communicable Diseases
[4] Sustainable Development Goals. Published January 2016
